（一）试论耐药简易对策 （个体治疗方案，仅供探讨）

摘要

当前肿瘤化学治疗的最大挑战是耐药。为此我们要彻底改变用药观念，将疾病稳定（SD）视作靶向药治疗的首要目的。通过低剂量的适性给药实现SD，减少对肿瘤细胞的进化压力，避免耐药细胞的横空出世。基于进化原理，带瘤生存，不再是被动地接受肿瘤的存在，而是要主动地给一些可驯服肿瘤细胞以生存空间，让其限制住更恶性的肿瘤细胞。

序言

耐药已成为治疗肿瘤疾病的主要障碍，也吸引了众多研究。在长达半个世纪的化疗研发过程中，对转运蛋白、离子通道、酶以及核糖体等方面对多药耐药靶点的机制有了比较清楚的认识。在超过十年的小分子靶向药研发过程中，耐药机制的基础研究集中在信号通道上。

作为临床肿瘤医生，更关心的是有循证的抗耐药性新药可供临床。可是目前现状不容乐观，新药的开发速度似乎总是赶不上肿瘤细胞的耐药速度。

作为病人，尤其晚期肺腺癌病人，靶向药寄托着我们几乎所有的希望。我们更关心现有的肿瘤治疗药物能否给我们带来最大获益。耐药，是靶向药治疗获益的头号大敌。我们多么希望靶向药能用到天荒地老，癌症也随之成为慢性病，尽管这看起来还只是水月镜花。

憨豆先生的靶向药轮换法为我们癌友开辟了一条新的道路。不论这种方法的成功与否，算否循证，这种理念突破了以前单一靶向药治疗思路，带给我们柳暗花明、惊喜连连。无疑，憨豆先生是我们大家的启蒙老师，启发我们勇于探索，走出新路。是的，靠靶向药轮换坚持了近十年，已经创造肿瘤医学的奇迹了。能提出轮换法，是真的有智慧。

轮换法的核心是要延缓耐药。那么，轮换法有理论依据吗？

由于个体差异，许多病友无法通过轮换法获益。我们能够让每个靶向药坚持更长的时间吗？无论能否轮换，无论是靶向药还是化疗药，我们还能进一步阻挡或减慢肿瘤细胞的耐药步伐吗？

我认为，轮换法的理论依据是生物进化论。并且，基于生物进化论的原理，提出适应性用药的概念。采用适应性用药，可以进一步挖掘每一个靶向药，每一个化疗药的潜力。那么，适应性用药思路又是什么？

首先，适应性用药的终极目标是无进展生存期（PFS）最大化，而不是肿瘤死亡率最大化。为此，我们不采用可耐受最大给药剂量即正常给药剂量（足量），而是寻找到保证疾病稳定（SD）的最小给药剂量。是的，剂量越小越好，只要能维持住SD。

为什么要这么做？有何好处？

适应性用药的中心思路是给肿瘤细胞减少生存压力，降低耐药肿瘤细胞的发生率，从而延缓耐药。为了给肿瘤减压，在治疗中以SD为设定目标，适当递减给药剂量，间歇给药，由此构成了适应性治疗或适应性给药。

接下来在第二节，进一步从生物进化论探讨肿瘤进化与耐药的关系。第三节探讨进化耐药与适应性给药的关系。第四节讨论一些相关问题以及简要介绍我自己实践过程中的一些体会。本文以靶向药物为主，结论可推广到化疗药物。

从生物进化论看肿瘤进化与耐药的关系

首先设定靶向药一定会耐药。这一点已被无数病友的临床实践所证实，基本上是百分之百成立。

我们想要的是尽可能延缓耐药。那么导致靶向药耐药的机理是什么，换言之，肿瘤耐药的机理是什么？

自从肿瘤化学治疗药物问世，肿瘤耐药机理就一直是热门话题与研究重点。大致上主要影响因素有体内大环境（如肝脏降解过快），肿瘤微环境（如供血不均），肿瘤细胞的生物学特性（如处于G0休眠期，胞膜离子通道不畅，分子泵过度工作），以及最新的信号通道受体持续激活、旁路激活、下游激活，等。肿瘤进化耐药机理研究的真正突破，是在医学科学与生命科学结合之后，得益于对细胞内信号通道的深入了解，基因检测普及，以及对原癌基因和抑癌基因的把握。

当下肿瘤医学界一个热词是肿瘤的“进化”，耐药被认为是肿瘤“进化”的结果，称作“进化耐药”。这真有点令人脑洞大开，肿瘤耐药和生物进化论看起来风牛马不相干的，怎么搞到一块去了？

经典进化论，达尔文自然选择学说的主要内容是：生物的繁殖能力很强，能够产生大量的后代，但是环境条件（如生存空间和食物）是有限的，因此，必然要有一部分个体被淘汰。用一句话概括：物竞天择，适者生存，优胜劣汰。

自然界中，生物个体既能保持亲本的遗传性状，又会出现变异。出现有利变异的个体就容易在生存斗争中获胜，并将这些变异遗传下去；出现不利变异的个体则容易被淘汰。达尔文把这种在生存斗争中，适者生存、不适者被淘汰的过程，叫做自然选择。经过长期的自然选择，微小的有利变异得到积累而成为显著的有利变异，从而产生了适应特定环境的生物新种类。

让我们对照肿瘤的生长过程

首先，肿瘤并非是个一成不变的家伙，而是时时刻刻在动态变化，不断诞生出新肿瘤细胞，包括一些变异的后代。临床研究显示，肿瘤细胞中遗传多样性水平远远大于预期。一项研究【1】显示，一个直径约3.5厘米的肝癌肿瘤中携带了上亿个基因编码区的突变，几千倍于以往的估算值。由于高度的遗传多样性分布在10亿甚至更多的肿瘤细胞群体中，成百上千的突变存在于较大克隆中，而大部分的突变只在小于100个细胞的小克隆中出现。（注1）

这或许揭示了为何肝癌肿瘤的靶向药开发如此困难重重，因为找不到一个占主导的驱动突变基因。肿瘤中到处山头林立，成百上千的小团伙相互竞争有限的资源，包括空间、血糖、氧气、以及各种营养。外来力量打掉一个团伙，别的团伙就会趁虚而入，抢地盘抢资源，发展壮大。不同突变带来不一样的生物学特性，因此每个团伙都有自己的独门秘笈，团伙A会对靶向药A敏感但对B不敏感，团伙B会对靶向药B敏感但对A不敏感，团伙C会对靶向药A和B都不敏感，不一而足。可想而知，得开发多少靶向药，才能覆盖众多团伙。任重而道远啊。

相对肝癌的异质性，肺腺癌显得比较“单纯”一点，往往有一两个占绝对优势的致癌突变基因。做基因检测，可以看到某个基因的突变频率一枝独秀，其它基因不是阴性就是突变频率较低。EGFR和ALK就是这样两个代表性的驱动突变基因。小分子靶向药TKI在肿瘤细胞内阻断与之相关的信号通道，造成肿瘤细胞凋亡。

可是，针对EGFR和ALK开发的第一代靶向药TKI，尽管开始缓解率很高，往往用不到一年就耐药了，而PFS会更短些。随后研究证明肿瘤细胞进化出新的突变基因来化解TKI的封锁。比如关于EGFR耐药，第一常见的T790M基因突变引起空间构象改变，导致一代TKI无法有效封锁住原有的信号通道，使得EGFR重新激活。第二常见的cMET旁路激活造成信号改道，导致一代TKI封锁失效。又如，可能出现的KRAS突变位于EGFR下游。由于下游持续激活，封锁上游EGFR变得无济于事。

或问，TKI治疗明明很顺利，从哪儿忽然间冒出这么多种进化版的耐药肿瘤细胞？这都是肿瘤的异质性，即高度的遗传多样性，造成的。即使EGFR一家独大，肿瘤中也同时存在大量的不同突变。由于这些突变的克隆远低于EGFR克隆，往往二代测序也发现不了。

再问，为什么肿瘤会有高度异质性？由于肿瘤细胞本就是突变产物，增殖又快，遗传不稳定是其生物学特点。因此几十代增殖下来会积累大量变异胞，其中很可能已经出现了TKI耐药克隆。另外，恶劣的肿瘤微环境，如乏氧、低pH、富集自由基、甚至频繁CT等，都会增加肿瘤细胞突变的概率。因此肿瘤的高度异质性，耐药肿瘤细胞的诞生，几乎是注定的。

如果肿瘤原发突变就是耐药型，基因测序为全野生型，靶向药物无法使用，只能走化疗。关于化疗的适应性给药，在4.7小节探讨。

生物进化的方向是由自然选择决定的。而自然选择取决于生存环境。生存环境的变化会影响到生物进化的方向。类似地，当我们选择了特定的靶向药，等于我们人为地改变了肿瘤的生存环境，进而影响了肿瘤的进化方向。对大多数EGFR肺腺癌病友，一代TKI开始时有效，肿瘤缩小，说明非耐药肿瘤细胞EGFR占优。基因检测也能确定EGFR突变频率远高于其它突变频率。而耐药之后基因检测，耐药突变基因频率上升到第一位，说明在TKI打压下，非耐药肿瘤群体被全面抑制，而不受TKI影响的耐药肿瘤群体却成了主角。TKI治疗的结果，选择了更适合生存的耐药肿瘤群体。可是，这难道就是我们用足量靶向药想要获得的最终治疗结果吗？

如果我们改变不了肿瘤异质性，就会遭遇耐药肿瘤群体。如果存在耐药肿瘤群体，现有的规范靶向药治疗注定以耐药收场。而事实上，病友们几乎百分之百耐药，无论是用第几代靶向药。这显示，耐药肿瘤群体，肿瘤异质性，都是客观存在，不以我们意志为转移的。如果我们还想克服或减缓耐药咒，又不想放弃靶向药这锐利武器，留给我们唯一的出路就是改变靶向药治疗方案。

未完，请查看（二）