一文看明白肺腺癌和肺鳞癌的区别

肺癌，仍然是导致死亡最多的癌种。仅在2015年，美国就有22.1万例新病例确诊和15.8万例因肺癌引致的死亡。

根据组织学分型，肺癌主要分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，其中非小细胞肺癌主要包括肺腺癌(lung adenocarcinoma ,ADC) 与肺鳞癌(lung squamous cell carcinoma ,SqCC)。在临床与组织学特征上，ADC与SqCC各有异同。比如说，虽然在ADC和SqCC中，吸烟都是风险升高的主要因素，但也有10%~15%的ADC患者是从不抽烟的。

研究人员努力试图从ADC和SqCC的基因组、表观基因组、转录组和蛋白质组中寻找新的、能对临床治疗产生帮助的驱动基因。然而，辨别新的癌症相关基因并不容易，因为在长期暴露于烟草致癌物和固有的诱变过程中产生了大量的过客突变（passenger mutations）：这些突变发生在癌症的发展过程中，但不会引发肿瘤生长。

在这项研究中，研究人员通过分析660例ADCs和484例SqCCs的全外显子和基因拷贝数等信息，识别出新的肺癌驱动突变。

以前，研究人员认为，主要的驱动突变在肺腺癌和肺鳞状细胞癌之间是类似的。然而，这项新研究表明，潜在的细胞类型是一个关键因素，决定着这些突变是否可能导致细胞增长和不受控制地增殖。

将肺腺癌和肺鳞癌中从如下6个方面进行比较

1、体细胞突变的比较

2、肺癌中的突变标记

6种突变标记如下，括号中的SI 数字代表该突变标记在cosmic数据库中的序号：

（1）与UV相关的TCC或CCC位点的C＞T点突变（SI7）

（2）与吸烟相关的C＞A点突变(SI4)：该标记在ADCs中用于区分吸烟和不吸烟患者的效果比在SqCCs中好，其中不吸烟患者的突变率较低，吸烟患者的较高。

（3）GCG位点的C＞T错配突变(SI15/SI6)

（4）APOBEC相关的TCT位点的C＞G突变(SI13)

（5）APOBEC相关的TCA位点的C＞T突变(SI2)

（6）与COSMIC signature 5一致的一个推测的“分子钟”特性(SI5):SI5在SqCCs中的突变率显著高于在ADCs中的突变率。但是，在ADCs的不吸烟患者中，SI5占所有突变标记的比例很高，说明这是不吸烟ADCs的一个关键突变标记。此外，在SqCC中，我们观察到肿瘤发展的阶段和SI5突变率以及总的突变率之间的相关性较低。

(备注：载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽(apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic-polypeptide,APOBEC)是近年来发现的具有抗病毒活性的天然免疫分子，属于胞嘧啶脱氨酶家族。）

除了以上6个突变标记外还发现两个特殊的特征：

第一个：

在SqCC中，有3个患者的SI7突变标记的SSNVs和DNPs突变率显著高于其他患者，但插入缺失的突变率并没有升高，该突变标记同时在黑色素瘤中出现。这3个患者中，一个是曾经患有前额的基底细胞癌，提示其肺癌可能是由皮肤转移到肺部的；另外两个也是表现出鳞状细胞皮肤癌转移到肺部的症状。

（小编注：这对癌症的分型和原发灶的鉴定有参考意义。）

第二个：

另外7个患者（4个ADCs和3个SqCCs）显现出MMR（错配修复）相关的突变标记（SI15/SI6），这些标记通常在结直肠癌中以微卫星不稳定（MSI）的形式出现。这些患者出现远高于其他肺癌患者的SSNVs和短的插入缺失突变率，同时会表现出错配修复基因MLH1的低表达。这提示该突变标记在肺癌中存在潜在的致病模式。

3、新的显著突变基因

与其他癌种相比，在其他癌种中没有出现，只在肺癌中出现的显著突变如下：

PPP3CA：在其他癌种中没有出现过，ADC独有的新突变有PPP3CA，这是一个编码钙调磷酸酶催化亚基的基因。该基因的突变区域集中编码钙调磷酸酶C端的自抑制结构域的序列，暗示该基因可能是个功能获得突变。此外，在编码钙调磷酸酶自抑制结构域的序列出现的突变基因，常常与激活的KRAS突变同时出现，暗示K-Ras蛋白与钙调磷酸酶信号通路有潜在的联系。

DOT1L：H3K79甲基转移酶基因DOT1L在3%的ADC中以截短突变的形式出现，是本研究新发现的一个突变基因。

FTSJD1：在本研究的数据中，新发现一个加帽甲基转移酶基因FTSJD1（也叫CMTR2），发生了显著突变，并且以移码突变的形式出现。

性别差异：

EGFR突变在女性中出现频率较高，SMARCA4突变在男性中出现频率较高。

RBM10突变在男性中发生的频率稍有提高。

女性中突变频率较高的基因有RB1，而PASK为男性中独有的突变基因。

与pan-lung数据库的比较：

另外，在pan-lung数据库（Lung adenocarcinoma and Lung squamous cell carcinoma，链接为：http://pubs.broadinstitute.org/panlung/）中出现的14个显著突变基因在两种肺癌亚型中都没有出现显著突变。这14个基因中，大多数与表观遗传调控或者免疫相关的通路有关。

其他突变：

KLF5，一个肺癌发展过程中的关键转录因子，包含一个在锌指结构域中的新频发突变，在ADCs和SqCCs中都有出现。

E3泛素连接酶FBXW7是KLF5的一个调控因子，它在SqCC和pan-lung数据库中都出现了显著突变，但没有和KLF5突变同时出现。

在本研究中，HNSC（head and neck squamous cell carcinoma，头颈部鳞状细胞癌）中出现了与KLF5高表达相关的增强子复制。在BLCA(urothelial bladder carcinoma，膀胱尿路上皮癌)中出现了KLF5基因频发突变。

4、新的体细胞拷贝数变异

通过与其他癌种的高表达基因比较，得到ADCs和SqCCs中的显著高表达基因如下：

两种肺癌亚型中显著低表达的基因如下：

5、识别ADC中RTK-Ras-Raf通路的驱动基因

识别RTK-Ras-Raf 通路的的基因突变能够帮助我们认识RTK（受体酪氨酸激酶，例如EGFR等）抑制剂耐药的机制，例如解释那些发生了EGFR或者ALK 、ROS1易位的患者在服用RTK抑制剂后出现耐药等反应的机制。

有趣的是，研究者在SqCCs中发现了NTRK2 和TP63的融合突变。

6、肿瘤抗原新表位评估

表位（也叫决定簇）是细胞表面可能被免疫系统识别的蛋白质结构，并作为标记来识别并对抗癌症细胞。

在吸烟的患者中，非同义突变和新表位的数量在ADCs和SqCCs中没有显著差异。

然而，在ADCs中，不吸烟的患者非同义突变和新表位的数量会显著低于吸烟患者。而在SqCCs中就不会有这样的情况。

在47%的ADCs和53%的SqCCs中发现了5个及以上的预测新表位，暗示免疫治疗在肺癌中的巨大潜能。

ITMO大学的研究人员Anton Aleksandrov参与了这项免疫学研究的软件开发，他指出：“免疫系统是高度选择性的；细胞不断地给免疫系统提供称为抗原表位的蛋白质片段。如果由于某种原因，免疫系统不能捕捉突变蛋白的抗原表位，并错过它，就可能出现肿瘤。寻找可被患者免疫系统检测到的抗原表位，对于癌症个性化疗法的发展是至关重要的。新表位将促使免疫系统到达需要帮助的地方。”