讲座实录丨李俊杰医生--乳腺癌的内分泌治疗（上中篇）（转发）

为什么要进行内分泌治疗？
为什么内分泌治疗需要5-10年那么久？
不同的内分泌治疗药物究竟有什么不？
是药三分毒，应该如何正确理性看待内分泌治疗药物的副作用？
李俊杰
乳腺外科主治医师
鉴于乳腺癌内分泌治疗的长期性且必须性，为了提高患者对内分泌治疗的认识，对整个治疗期间可能产生的问题能够正确面对，提高依从性，从而更好的提升疗效，妍康学苑11月课程，由乳腺外科李俊杰医生带我们走进“乳腺癌的内分泌治疗”。
内分泌治疗是乳腺癌综合治疗手段中非常重要的组成部分，也是我们激素受体阳性患者在放、化疗等阶段性治疗完成后，会相当长时间伴随大家的一种治疗方式，大家对此的困扰也非常多，因此今天我们来专题讲解这个问题。我的讲座内容主要会从以下几方面展开：首先，我会简单介绍乳腺癌发生发展的规律和其复发风险特点，内分泌治疗在其中所起到的作用，让大家更好的明白内分泌治疗的意义；其次是给大家简单介绍下目前几种常见的内分泌药物的作用机制；最后是药物相关的毒副作用及处理；
细心的观众可能会发现这里面没有讲到内分泌治疗的具体策略，这里简单和大家解释下。由于内分泌治疗策略是多种因素综合决定的，临床上遇到很多患者会纠结哪种方案好，哪种方案副作用更小。这里统一给大家做下说明，如果出现医生给到你两个方案任选，那么就意味着这两种方案对你来说在治疗效上其实是没有差异的，可以根据自己的情况（譬如经济承受能力等）进行选择；如果医生明确建议你使用某种方案，那么意味着这是经医生评估后认为能更好降低你复发转移风险的方案。方案没有最好，只有最适合，因此不要在同类药物的选择上进行纠结，没有意义 。
好的，下面我们就开始进入今天的主题。

乳腺癌治疗特点及现状
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有复发转移风险是需要进行内分泌治疗的首要原因所在
今天，我们的主题是内分泌治疗，那为什么要进行内分泌治疗？你可能会说，因为我是激素受体（ER/PR）阳性。不全对！并不是所有激素受体阳性患者都需要内分泌治疗，之所以要求进行内分泌治疗，是因为你有复发转移风险。比如非常早期的导管原位癌的患者，进行了全乳切除后，即便她激素受体是阳性，通常我们不会推荐她进行内分泌治疗，因为这种疾病复发转移风险很低。因此，无论淋巴结阳性或是阴性，肿块大或是小，它们只是预示的风险的高低程度不同。有时已经进行了长期的内分泌治疗，但医生仍要求继续进行内分泌治疗，其原因就在于医生认为可能其仍然具有较高的复发转移风险。
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激素受体情况和患者年龄成正比
下图（图1）数据是多年前，我的一篇论文中总结分析的结论，我统计了我院7000多例乳腺癌患者年龄和激素受体情况，发现患者随着年龄增长，激素受体阳性占比出现逐渐增高的趋势，80岁群体中激素受体阳性患者占比可达65-%-80%，而小于35岁患者占比大约只有一半。那么有患者会问了，到底是激素受体阳性好还是阴性好？后续我会通过最新数据告诉大家，不同类型乳腺癌无所谓哪个更好，只是复发风险上特点不同、对不同治疗的敏感性不同。
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随着医学进步，乳腺癌治愈率不断提升，总体乐观
下图（图2）是今年刚刚发表的一篇论文里的数据，我总结了22万美国乳腺癌患者在90年代初和进入20世纪以来，跟踪十年生存率对比。从20世纪以后的这条虚线曲线我们可以看出，乳腺癌在2-3年出现一个峰值（2%左右的死亡率）后，随着时间的推进，会逐渐下降到5年以后的每年1%左右，也就是说我们乳腺癌累计十年的总生存率可以达到85%以上，是一个非常乐观的预后。其次，通过对比90年代和2000年以后这两条曲线，我们可以发现，他们形态完全一致，也就是说，通过新的治疗手段的使用，通过我们更加科学有效的综合治疗（化疗、内分泌治疗、靶向治疗等等），治愈率上获得了整体提升，而不只是推迟疾病的复发转移或死亡时间，否则在波形上应该会出现延迟。因此，我希望大家一定要有信心，一定要积极配合我们完成既定的治疗方案，因为新的治疗策略意味着治愈更多的患者。如果期间有任何的毒副作用状况产生，也不必过于担心，立刻来找医生，我们会给予相应的辅助药物帮你解决问题，让你将治疗顺利推进下去。
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不同分子分型复发转移风险特性不同，无所谓好坏，不具可比性
至于究竟是激素受体阴性好还是阳性好？从下图（图3，图左为激素受体阴性、图右为基数受体阳性）我们可以看出，这两种不同类型的乳腺癌其复发转移风险有着明显不同，如图所示，激素受体阴性患者的死亡风险主要集中在前5年，后面会急剧下降，因此如果你是一个三阴患者，现在已经平安度过5年，那么可以恭喜你，极大概率是治愈的；但反观这些激素受体阳性的患者，虽然总体复发转移风险不高，前5年最高峰值也就在1.5%左右，但随着时间的推移，风险值却保持平稳，并不会进一步下降，因此这也就是我们内分泌治疗一定需要长期坚持的道理所在。
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乳腺癌现代标准化规范治疗手段持续降低复发转移率
乳腺癌标准治疗手段主要包括：手术治疗、化疗、放疗、靶向治疗和内分泌治疗五种。近期一篇论文的研究数据揭示这五种治疗手段分别对乳腺癌预后起到的作用。1950年以前，乳腺癌的有效治疗基本只有手术，通过手术相对于不治疗能降低50%左右的死亡风险，到上世纪7、80年代，出现了化疗、放疗、内分泌治疗，到近十年的靶向治疗手段，它们不断的在预后上做加法，数据显示，分别能进一步降低10%、8.5%、10%和6.4%的复发转移风险，使得我们现在乳腺癌的总体生存率提升到85%左右的水平，并且现在仍然在不断的提升中。在这里从数字中我们可以看出内分泌治疗的效果非常显著，其必要性也不言而喻。

内分泌治疗策略
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两种内分泌治疗模式
什么是ER？ER是指雌激素受体，不是雌激素，很多患者对这两个概念容易混淆，这里用这张图（图4）简要给大家解释下。图中这个大圆圈是我们的细胞，里面那个小圆圈是细胞核，那个红色的E代表雌激素，雌激素要想进到细胞核中发生作用就需要ER这个雌激素受体进行装载，把它带进去，这样细胞核才能进行增长、生殖、发育、分裂。

因此我们内分泌治疗的两大机制原理就出现了。

雌激素消除模式
也就是从源头上抑制雌激素的产生，例如我们绝经前患者进行卵巢功能抑制，也叫卵巢去势，目前有手术、放疗、药物三种方法，由于药物抑制相对损伤较小、作用可逆，因此现在临床上更多推荐药物去势，代表药物为诺雷德和抑那通。从疗效上它们没有区别，只不过对于乳腺癌患者，诺雷德采用的是一个月的剂型进行的临床试验，而抑那通是三个月的剂型；对于绝经后患者，虽然卵巢已经停止了工作，但身体仍然会通过外源性物质转化为雌激素，而这个转化过程需要一种叫芳香化酶的物质参与帮助，因此对于绝经后患者可以通过服用芳香化酶抑制剂来达到降低体内雌激素的水平，目前主要使用的有依西美坦、来曲唑、阿那曲唑三种，它们在疗效上也非常相似。

通路干扰模式
也就是干扰ER的正常工作，让药物伪装成一个假的雌激素，从而使细胞核接收不到上游的信号，也无法进行生殖分裂，进而走向凋亡。三苯氧胺（它莫昔芬）和法乐通（托瑞米芬）就是这样一类药物，它拥有和雌激素类似的分子结构，通过每天持续不断的服药，竞争性的结合细胞内的ER，从而对其形成抑制。现在还有一种更新的药物叫氟维司群，它不仅迷惑ER，同时还会破坏、降解ER，目前已批准用于一些晚期患者。
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常用的三类内分泌药介绍

三苯氧胺（早一粒晚一粒）
三苯氧胺是内分泌治疗中疗效非常好的经典用药，虽然它一个月只要二十几块钱，但千万不要小看它，便宜只是因为它研制出来已经有三十多年了，工艺成熟，而且被国产化。目前所有内分泌药物的临床试验都必须拿三苯氧胺作为参照对比，只有疗效明显好于三苯氧胺才会被批准临床使用。
从下图（图5）数据大家可以清楚的看到，左图是我们追踪激素受体阳性患者术后15年的复发转移曲线，上面一条线是不使用三苯氧胺，下面一条是使用了5年的三苯氧胺，我们可以清楚的看到，从第五年开始，两条曲线间始终保持了10%以上的差异率，也就是说，三苯氧胺可以将我们的复发转移风险降低至少10个以上的百分点。在右图的死亡率上也显示出同样的差异。这还是在治疗手段相对缺乏的年代产生的数据。

而且5年三苯氧胺的获益还具有延期效果，我们从曲线走势就能看出，服药5年停药后，两条曲线并未出现收窄现象，而是一直维持差距到15年，因此我们说5年的三苯氧胺使用可能将帮助你获得下一个五年的生存获益。

卵巢功能抑制剂（每月一次/三个月一次，皮下注射）
研究发现，卵巢分泌雌激素其实是由大脑下丘体释放出一种叫促性腺激素释放激素（GnRH）的物质，当我们的脑垂体接收到GnRH后就会向血液中释放出黄体生成激素(LH)、促卵泡成熟激素(FSH)这两种物质，当卵巢接收到这两种信号后，就会开始分泌雌激素。因此诺雷得/抑那通的药物机理就是通过模拟GnRH，让脑垂体的对应受体接收到假的信号，从而停止LH和FSH这两个信号的发出，让卵巢处于一种暂时的休眠状态，从而实现女性血清中雌激素水平的下降。
但当你首次用药的前7-10天，由于体内原本有GnRH，进入体内的GnRHa会让脑垂体识辨不清，会引起激素水平应激性升高，因此我们一般会要求患者在注射后10-14天左右，体内激素水平趋于低位稳定后再开始化疗。
卵巢抑制和生育的关系是年轻乳腺癌患者一直以来都非常关注的话题。我们知道化疗会对卵巢带来不可逆的损伤，化疗期间让卵巢功能暂停可能帮助我们一定程度上减轻伤害。对于那些需要进行内分泌治疗的年轻患者来说，何时进行生育是一个最优选择，目前在医学界仍然是一个研究中的议题。目前有一个专项的临床试验正在欧美进行，实验设计是，在内分泌治疗2-3年后全部停药，给予3个月的卵巢恢复时间，再给予2年的受孕时间，2年窗口期结束，无论受孕与否都将停止，重新恢复内分泌治疗。目前该实验已经开展1年多，在今年8月第一例宝宝已经成功来到世界上，对于这个实验的后续进展我们将一直保持关注。因此，对于我们年轻的乳腺癌患者，术后生育是完全可能的，特别是复发风险比较低的患者，但一定要在专科医生的指导下进行，需要患者、家属、专科医生甚至是妇产科医生的共同参与配合，千万不能自己想当然，说听了今天的讲座，服药两年就擅自停药进行受孕。

芳香化酶抑制剂（AI每天一粒）
目前常用的芳香化酶抑制有三种：依西美坦、来曲唑、阿那曲唑，临床中经常被患者问道那种药最好？是国产的好还是进口的好？其实大家要知道，如果说其中某种药效果会明显好于其余两种，另外两种药是不会有市场的。这三种药药理类似，临床上大量数据证明，其疗效不存在实质性差异，无论是国产药还是进口药，在疗效上也大致相似。如何选择完全根据医保和个人的经济状况。但有一点更为重要，那就是药物毒副作用耐受性的问题，只有服药后耐受性好，你才可能长期坚持用药。临床上我们确实发现，虽然三种药物毒副作用差异不大，但有的患者就是对某种药不耐受，换药后就能获得好转，而且这种更换并无规律，A换B，B换C，C换A，国产换进口，进口换国产，都有可能，因此在没有出现耐药的情况下，只有毒副作用，只有身体耐受情况，是你是否需要换药的重要原因。
那么为什么对于绝经后女性我们会采用芳香化酶抑制（AI）呢？因为，如下图（图6）研究数据显示，五年的AI相对于三苯氧胺着更好的效果，5年的复发风险从12.5%下降至9.7%，9-10年的风险值从20%左右降至16%左右。虽然看似指数下降得貌似不是特别高，只有几个百分点，其实这里需要说明的是，这是和已经有着显著效果的三苯氧胺相比，是三苯氧胺之上的进一步获益。其道理就是，对于绝经前女性来说，体内充盈着大量的雌激素，三苯氧胺作为雌激素受体抗拮剂，它有着大量的目标明确竞争对手，针对性强；而对于绝经后女性而言，体内雌激素水平相对比较低，这个时候我们去针对性的控制外源性雌激素转化通路，釜底抽薪，就能有更好的效果。
对于AI的使用有一点是非常关键的，那就是——判断是否绝经。因为AI一定是针对绝经后女性才可以使用的，否则整个治疗策略就是错误的。临床上经常碰到患者因为停经一段时间就会来询问是否可以换药。由于化疗会对卵巢造成一定伤害，可能造成绝经时间提前，但也有可能只是月经紊乱或治疗后暂时闭经。因此，虽然中国目前妇女的平均绝经年龄是52岁，但由于个体差异，年龄并不能成为判断是否绝经的标准。临床上我们对绝经的定义是卵巢合成雌激素功能永久丧失，生理性的月经永久终止，因此在“中国绝绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶抑制剂临床应用共识”中“永久性停经（绝经）“的判断标准为：1、年龄≧50周岁，化疗后或在服用SERM（三苯氧胺/法乐通）药物期间闭经至少12个月，且E2（雌二醇）、FSH（促卵泡生成素）连续测定至少3次均达绝经后水平者；2、年龄在45—55周岁，化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少24个月，且E2及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平者；3、年龄<45周岁，由于卵巢功能恢复概率较大，原则上不适用本标准。上述标准中，年龄可参考患者家族女性平均停经年龄做出个例调整。