瑞波西利为早期乳腺癌带来持续长期生存获益

小五

来源:觅健 2026-04-23 07:00:45

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关键词：复发内分泌治疗恶心化疗阿那曲唑

停药仍获益！JAMA Oncology 重磅：瑞波西利为早期乳腺癌带来持续长期生存获益

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甲乳驿站

2026年2月15日 19:00

湖北

NATALEE 试验 4 年结果 —— 瑞波西利辅助治疗 HR+、HER2 - 早期乳腺癌的长期获益这篇发表于《JAMA Oncology》2025 年 11 期的论文，是NATALEE 随机 III 期临床试验的 4 年探索性分析，核心回答了一个关键临床问题：HR+/HER2 - 早期乳腺癌患者完成 3 年瑞博西利（CDK4/6 抑制剂）联合内分泌治疗后，停药状态下的疗效获益是否持续、安全性是否可控。该研究为 CDK4/6 抑制剂在早期乳腺癌辅助治疗中的应用，提供了里程碑式的长期循证证据。

研究背景与核心动因

1.疾病现状：HR+/HER2 - 是最常见的乳腺癌亚型，占所有乳腺癌的 70% 以上。辅助内分泌治疗是该亚型的标准治疗，但仍有约 50% 的复发发生在确诊后 5 年内，甚至 20 年后仍有复发风险，且远处复发基本不可治愈，降低复发风险是核心未满足需求。2.药物基础：CDK4/6 抑制剂已是晚期 HR+/HER2 - 乳腺癌的标准治疗，其中瑞博西利是唯一在晚期一线、二线治疗中均证实有显著总生存（OS）获益的 CDK4/6 抑制剂。在辅助治疗领域，瑞博西利和阿贝西利虽已证实无浸润性疾病生存期（iDFS）获益，但既往分析中患者尚未全部停药，停药后获益是否持续是临床最大的争议点。3.试验差异：与阿贝西利 monarchE 试验（仅入组高风险淋巴结阳性患者、2 年连续给药）不同，NATALEE 试验入组人群更广泛（含高危淋巴结阴性 N0 患者），采用 3 年间歇给药方案，更贴合早期乳腺癌长期复发的疾病特点。

研究设计核心信息

患者按 1:1 比例随机分组，分别接受以下治疗：-试验组：瑞波西利 400mg 每日 1 次，每 28 天为一个周期，第 1-21 天给药，疗程 36 个月；联合 NSAI（来曲唑 2.5mg 或阿那曲唑 1mg，每日 1 次持续给药 60 个月）。-对照组：单用 NSAI 治疗。男性及绝经前女性患者同步接受戈舍瑞林 3.6mg，每 28 天皮下注射 1 次。

核心疗效结果：停药后获益持续且扩大

本研究最核心的突破，是证实了3 年瑞波西利治疗结束后，疗效获益不仅没有消失，反而随时间持续扩大，全维度疗效终点均显示一致获益。全分析集人群的生存结局（注：36 个月和 48 个月处的虚线分别代表计划的 3 年治疗时长和 4 年探索性分析节点。DDFS = 无远处转移生存期；DRFS = 无远处复发生存期；NSAI = 非甾体芳香化酶抑制剂；OS = 总生存期；RFS = 无复发生存期。1.主要终点 iDFS：复发风险降低 28% ，绝对获益持续扩大-瑞波西利 + NSAI 对比单用 NSAI，iDFS 事件风险比（HR）=0.72（95% CI 0.61-0.84），浸润性疾病复发 / 死亡风险降低 28% 。-3 年 iDFS 率：90.8% vs 88.1% ，绝对获益 2.7 个百分点；-4 年 iDFS 率：88.5% vs 83.6% ，绝对获益扩大至 4.9 个百分点，Kaplan-Meier 曲线持续分离，直接证明停药后获益仍在增强。2.次要 / 探索性终点：远处转移风险同步显著降低远处转移是 HR+/HER2 - 乳腺癌患者致死的核心原因，本研究证实瑞波西利可显著降低远处复发风险，且获益与 iDFS 完全一致：-DDFS：HR=0.72（95% CI 0.60-0.85），远处转移风险降低 28% ；-RFS：HR=0.70（95% CI 0.58-0.83），复发风险降低 30% ；-无远处复发生存期（DRFS）：HR=0.71（95% CI 0.59-0.84），远处复发风险降低 29% ；-OS：目前数据尚未成熟，但已观察到明确的获益趋势（HR=0.83，95% CI 0.64-1.07），后续 5 年、6 年预设分析将进一步验证 OS 获益。3.亚组分析：全人群一致获益，填补高危 N0 治疗空白瑞波西利的 iDFS/DDFS 获益在所有临床亚组中均保持一致，无获益差异的亚组，核心亮点包括：-淋巴结状态：高危 N0 患者（HR=0.67）、淋巴结阳性 N1-N3 患者（HR=0.73）均有显著获益，4 年 DDFS 绝对获益分别为 4.2% 和 4.6% ，首次为高危 N0 患者提供了 CDK4/6i 辅助治疗的明确循证证据；-绝经状态：绝经前女性 / 男性（HR=0.68）、绝经后女性（HR=0.76）均显著获益；-疾病分期：II 期（HR=0.64）、III 期（HR=0.74）均有显著获益；-其他：无论 Ki-67 表达高低、是否接受过新辅助 / 辅助化疗，均观察到一致的获益趋势。

安全性结果延长随访后未观察到新的安全信号。至少发生 1 例治疗期间不良事件的患者比例：瑞波西利联合 NSAI 组 2478 例（98.1% ），单用 NSAI 组 2155 例（88.3% ）。严重不良事件发生率：瑞波西利联合 NSAI 组 375 例（14.8% ），单用 NSAI 组 267 例（10.9% ）。与既往分析结果一致，瑞波西利联合 NSAI 组最常见的全级别不良事件为中性粒细胞减少、关节痛和恶心。肝脏相关不良事件主要为丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶升高，无伴随胆红素升高的情况。全级别 QT 间期延长事件发生率：瑞波西利联合 NSAI 组 136 例（5.4% ），单用 NSAI 组 38 例（1.6% ）；3 级及以上 QT 间期延长事件罕见（瑞波西利联合 NSAI 组 25 例 [1.0% ] vs 单用 NSAI 组 17 例 [0.7% ]）。

研究结论：这项对 NATALEE 随机临床试验的 4 年探索性分析证实，在广泛的 HR 阳性 / ERBB2 阴性早期乳腺癌患者中，瑞波西利联合 NSAI 相比单用 NSAI，疗效获益随时间持续存在，且该获益在计划治疗期结束后仍可维持。

讨论与局限性

本次 4 年探索性分析证实，随着随访时间延长，瑞波西利联合 NSAI 相比单用 NSAI 持续显示出 iDFS 获益，疾病复发风险降低 28.5% ，且置信区间持续收窄。iDFS 的绝对获益从 3 年时的 2.7% 扩大至 4 年时的 4.9% 。在所有患者均已完成瑞波西利治疗、停药状态下，仍观察到 iDFS、DDFS、RFS 和 DRFS 的持续获益，且该获益在所有亚组中保持一致，各亚组的远处复发风险均持续降低。延长随访后，药物安全性特征未发生改变。在既往分析中，已观察到瑞波西利联合 NSAI 相比单用 NSAI 的 iDFS 获益，但在这些分析的节点，并非所有患者均已停用瑞波西利（第二次中期疗效分析中 54.0% 的患者已停药，方案预设的最终分析中 78.3% 的患者已停药），因此瑞波西利在计划治疗期结束后的疗效尚不明确。而本次分析中，所有患者均已停用瑞波西利，62.8% 的患者完成了计划的 3 年治疗。4 年随访结果显示，iDFS 绝对获益进一步扩大，Kaplan-Meier 曲线持续分离，证实 3 年瑞波西利辅助治疗的获益在治疗结束后仍持续存在。本研究在高危 N0 期患者中也观察到了瑞波西利联合 NSAI 的 iDFS 获益。NATALEE 试验中入组的淋巴结阴性患者，为 IIA 期 T2N0 伴额外高危因素（3 级肿瘤、或 2 级肿瘤伴 Ki-67≥20% 、或高基因组风险）的患者。既往的 meta 分析和基于人群的研究显示，无论淋巴结是否受累，患者均存在复发风险，但这些研究中的患者大多在数十年前入组，这些长期研究的队列可能无法反映当代的标准治疗水平，可能会高估部分亚组的复发风险。这些长期研究的更新分析也证实，2000 年后确诊并接受治疗的患者，复发风险低于 2000 年前确诊的患者。近期一项真实世界分析显示，高危 N0 期患者 3 年和 7 年的总体复发风险（任何局部区域或远处复发，不包含死亡事件）分别为 8.1% 和 16.9% ，远处复发风险分别为 6.0% 和 13.6% ；该风险水平与 N1 期患者相当（3 年总体复发 7.5% 、7 年 17.1% ；3 年远处复发 5.5% 、7 年 13.7% ）。该研究中高危 N0 人群的定义与 NATALEE 试验的入组标准完全一致（T4N0、T3N0、T2N0 伴 2 级肿瘤且 Ki-67≥20% / 高基因组风险、或 3 级肿瘤）。同样，在本次 NATALEE 试验分析中，对照组 N0 亚组的 3 年 iDFS 事件发生率为 9.2% ，4 年达 13.0% ，进一步证实了该人群的复发风险，而在 NSAI 基础上联合瑞波西利可使这部分患者显著获益。需要重点关注的是，绝大多数 HR 阳性 / ERBB2 阴性早期乳腺癌复发患者会出现远处转移，而远处转移目前无法根治。因此，明确辅助治疗对降低远处转移事件的影响至关重要。在 NATALEE 试验中，记录到的 iDFS 事件绝大多数为远处复发，且单用 NSAI 组的远处复发率显著更高。本次分析证实，在 3 年治疗期结束后，瑞波西利仍能在全分析集人群和多个临床亚组（包括淋巴结状态、解剖学分期、绝经状态、Ki-67 状态）中改善患者的 DDFS。在所有患者均已停用瑞波西利的情况下，N0 人群的远处复发风险降低 30.4% ，淋巴结阳性人群降低 27.4% ；无论淋巴结状态如何，4 年 DDFS 的绝对获益均约为 4% -5% 。同时，瑞波西利联合 NSAI 也改善了全分析集人群的 DRFS。鉴于各亚组均存在明确的复发风险，且瑞波西利带来了显著的 DDFS 和 DRFS 获益，NATALEE 试验结果支持在更广泛的、存在复发风险的 HR 阳性 / ERBB2 阴性早期乳腺癌患者（包括高危 N0 患者）中，进行辅助治疗强化。高风险淋巴结阳性 HR 阳性 / ERBB2 阴性早期乳腺癌患者，可选择瑞波西利或阿贝西利辅助治疗，因此临床决策中需考量两种治疗方案的差异。阿贝西利于 2023 年获批用于高风险淋巴结阳性患者，给药方案为 150mg 每日 2 次连续给药（日总剂量 300mg，与晚期场景的起始剂量一致），疗程 2 年；而瑞波西利于 2024 年获批，适用人群同时包含高危淋巴结阴性和淋巴结阳性患者，给药方案为 400mg 每日 1 次，服药 3 周停药 1 周，起始剂量低于晚期场景的 600mg，疗程 3 年。 NATALEE 试验选择 3 年的瑞波西利辅助治疗时长，目的是延长细胞周期阻滞，提高诱导更多肿瘤细胞进入不可逆衰老的可能性。延长细胞周期阻滞，可能减少确诊后 20 年内因循环肿瘤细胞导致的复发。鉴于约 50% 的复发发生在确诊 5 年后，延长 CDK4/6 抑制剂的治疗时长，对于预防这类远期复发可能至关重要。此外，NATALEE 试验选择 400mg 的辅助治疗起始剂量，旨在改善安全性和治疗依从性，同时保留疗效。本次 4 年探索性分析结果持续证实，无论淋巴结状态如何，3 年瑞波西利联合 NSAI 辅助治疗相比单用 NSAI，均可降低疾病复发风险，带来 4 年 iDFS 和 DDFS 的绝对获益。更长时间的随访数据，对于评估辅助 CDK4/6 抑制剂降低复发的长期影响至关重要。研究已预设了 5 年和 6 年的分析节点，包括两个时间点的总生存期描述性分析。 NATALEE 试验延长随访后，未发现新的安全信号。在本次 4 年分析中，最常见的不良事件和特殊关注不良事件（如肝脏相关不良事件、QT 间期延长）的发生率，较既往分析升高不足 0.5% ；因不良事件导致的瑞波西利停药率仅较既往分析升高 0.5% （20.0% vs 19.5% ）。NATALEE 试验既往的安全性分析显示，绝大多数不良事件发生在治疗早期，因不良事件导致剂量调整和停药的中位时间分别为 3 个月和 4 个月。重要的是，剂量调整未对疗效产生影响。因此，通过及时的识别和管理，患者可持续接受治疗，最大化瑞波西利的治疗获益。与既往分析一致，本次结果证实 3 年瑞波西利辅助治疗耐受性良好，无新增安全信号。基于 NATALEE 试验中持续的疗效获益和良好的安全性特征，瑞波西利辅助治疗已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准，用于存在高复发风险的 II-III 期 HR 阳性 / ERBB2 阴性早期乳腺癌患者。研究局限性本研究存在一定局限性。首先，本次分析为 NATALEE 试验的探索性分析，无预设的统计效能，无法进行正式的统计学推断。其次，需要更长时间的随访分析，以进一步明确瑞波西利辅助治疗降低复发的长期影响。

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