肿瘤突变负荷(TMB)检测与临床应用的专家共识

小五

来源:觅健 2026-04-10 10:29:57

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关键词：免疫治疗

【重磅】肿瘤突变负荷(TMB)检测与临床应用的专家共识

原创

毕凯医学

毕凯今选

2026年2月19日 11:16

上海

肿瘤突变负荷(TMB)检测与临床应用的专家共识引言基于免疫检查点抑制剂(ICIs)的免疫治疗显著改善了晚期恶性肿瘤患者的客观缓解率(ORR)和总生存期(OS)。然而，缺乏有效的群体生物标志物导致ICI单药治疗的整体缓解率低于20% ，且常伴有免疫相关不良事件。因此，迫切需要识别准确可靠的生物标志物，以筛选可能从免疫治疗中获益的患者。肿瘤突变负荷(TMB)由肿瘤基因变异数量定义，与ICI疗效相关。TMB概念源于2013年发表在《自然》杂志上的一项研究，该研究检测了30种癌症类型的7000多例标本。该研究通过全基因组测序(WGS)和全外显子组测序(WES)技术分析突变谱，描述了各种癌症样本中每兆碱基(Mb)的突变数量。2015年，《科学》杂志发表了首个探索TMB与非小细胞肺癌(NSCLC)免疫治疗疗效相关性的研究。在该研究中，TMB高于中位数的NSCLC患者显示出更长的无进展生存期(PFS)。此后，多项大型研究证实了TMB在ICI治疗中的预测作用。2017年，《基因组医学》发表了一项涉及10万例实体瘤患者的研究，探索了靶向捕获测序panel与WES结果在TMB检测中的相关性，并证实了panel检测TMB的可行性和可靠性。2019年中国临床肿瘤学会指南和国家综合癌症网络晚期肺癌分子病理检测指南均纳入了TMB。2020年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准帕博利珠单抗作为单药治疗，用于既往治疗后进展的不可切除或转移性高肿瘤突变负荷(TMB-H)实体瘤患者。帕博利珠单抗成为全球首个以TMB为生物标志物获批的抗肿瘤药物。然而，临床实践中TMB检测和评估缺乏统一标准，严重限制了其临床应用。为促进对TMB检测及其临床应用的统一理解和规范化，华东地区肺癌组青年委员会(ECLUNGYOUNG，又称长三角肺癌协作组)根据中国胸部肿瘤领域的特点和实践，制定了本TMB临床应用专家共识，并共同制定了TMB临床应用专家共识。为使ICI治疗预测的准确性和可靠性达到最高，本共识提供了TMB的定义、样本类型、检测方法、基因panel纳入标准、生物信息学分析方法、阈值设定以及TMB检测的临床意义。此外，专家组就肿瘤免疫治疗中包括TMB在内的各种疗效预测生物标志物的选择提供了意见。推荐等级采用ECLUNG共识/指南制定原则和方法。TMB定义共识1：TMB定义为每兆碱基特定基因组区域中包含的体细胞非同义突变的平均数量。TMB不仅反映肿瘤基因组突变，还反映新抗原产生能力，这与免疫治疗疗效相关。然而，TMB评估受多种因素影响，明确其使用范围对于精准应用至关重要(强烈推荐)。TMB，即每Mb给定基因组区域中包含的体细胞非同义突变数量，间接反映肿瘤产生新抗原的能力。当肿瘤细胞发生体细胞非同义突变时，可能产生新抗原并被机体免疫系统识别，从而触发免疫应答。TMB-H通常表明肿瘤细胞携带大量体细胞非同义突变，因此可能产生癌症特异性新抗原。这些新抗原经过加工并加载到主要组织相容性复合体上，被免疫系统识别并触发T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。因此，对于某些肿瘤类型，新抗原负荷或TMB有望成为指导ICI治疗决策的重要临床生物标志物。越来越多的临床数据表明，TMB-H癌症患者相对更可能从ICI治疗中获益。然而，TMB评估过程中存在诸多挑战。样本类型、样本质量和数量、基因组覆盖度、测序平台、生物信息学分析流程以及阈值设定等多种因素均可显著影响评估过程和实验结果。不同类型的样本，如肿瘤组织样本和血液样本，可能产生不同的TMB检测结果。样本质量差，如肿瘤细胞比例低或核酸降解，会干扰检测准确性。根据基因组覆盖度的不同，检测到的突变数量也有所不同。测序平台和生物信息学分析流程的差异可能导致突变识别和计算的偏差。阈值的改变直接影响TMB-H或TMB-L(TMB-Low)的判定。此外，不同器官和组织来源的肿瘤在TMB的大小(即每兆碱基突变数)和性质上存在显著差异。因此，明确TMB的应用场景和范围对于确保该生物标志物准确预测肿瘤免疫治疗疗效的临床应用至关重要。TMB检测的标准化共识2：推荐使用近期石蜡包埋的肿瘤组织样本进行TMB检测。待检组织应首先进行病理质量控制，确保其包含足够的恶性肿瘤细胞(强烈推荐)。共识3：建议优先使用国家药品监督管理局(NMPA)批准的核酸提取试剂盒或经实验室性能验证合格的试剂盒进行基因组DNA提取。此外，TMB检测实验室应根据实际需求建立DNA样本的适当质量控制标准和操作规程，并严格控制待检DNA样本的纯度、浓度和片段化程度(推荐)。共识4：当使用靶向测序panel进行TMB评估时，建议评估其与WES结果的一致性。原则上，靶向测序panel的覆盖度不应低于1.0Mb，最低有效测序深度为200×。建议用于TMB检测的靶向测序panel最大程度覆盖患者的其他分子遗传信息，包括可指导靶向治疗的驱动突变、与基因变异发展相关的免疫治疗阳性预测因子以及可能的免疫治疗阴性预测因子(推荐)。共识5：对于基于靶向测序panel的TMB检测，应以WES作为金标准。此外，应纳入影响蛋白质编码的体细胞突变，并确保检测突变频率>5% 的体细胞突变，以实现准确、稳定的TMB检测值。应使用ICI疗效随访数据库标准化基因组比对和突变检测算法。建议使用对照样本或中国人群数据库排除胚系变异(强烈推荐)。共识6：不同癌症类型的TMB值存在显著差异，阈值应根据ICI的临床疗效确定，以最大程度识别可能从ICI治疗中获益的患者。重要的是，不同靶向测序panel和检测系统之间的TMB阈值各不相同(推荐)。共识7：除关注TMB计算原理和数值外，TMB报告还应解读特定癌症类型的免疫治疗意义。还有必要系统评估panel检测到的各种驱动基因突变，以全面解读患者的肿瘤生物学特征。强烈建议应用分子肿瘤委员会(MTB)进行临床决策(强烈推荐)。样本采集和处理原则在临床实践中，组织TMB(tTMB)检测被广泛使用，而血液TMB(bTMB)检测的准确性需要进一步验证。因此，本共识主要根据已发表的文献和共识建立TMB样本采集和处理原则。TMB检测的标本类型和推荐要求(a)福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)肿瘤组织：FFPE组织是TMB检测中常用的标本类型。建议使用10% 中性福尔马林固定液处理FFPE组织。固定液体积应大于样本组织体积的10倍。手术标本的最佳固定时间约为24小时，穿刺活检标本为12小时。对于TMB评估，建议使用3年内的近期组织块，最好1年内，或6-8周内制备的石蜡切片，切片厚度为4-5μm。手术组织标本至少需要5张切片。活检或小标本至少需要10张切片。组织标本应包含至少200个活肿瘤细胞，或10% 的肿瘤，以确保有足够的材料进行检测和质量控制。肿瘤细胞数量不足会影响检测结果的准确性。如有必要，可在患者同意的情况下使用显微切割等技术富集肿瘤细胞群或去除坏死组织，从而提高TMB检测的灵敏度。(b)新鲜肿瘤组织：新鲜组织虽然可用，但不常规推荐，因为评估肿瘤细胞比例存在困难。冷冻切片可用于初步质量控制。对于手术标本，至少需要10mg(约米粒大小)。对于活检或小标本，至少需要一块肉眼可见的肿瘤组织。重要的是，TMB检测和计算的准确性受肿瘤细胞比例影响，FDA批准的TMB检测要求肿瘤细胞比例至少为20% 。(c)正常对照：大多数TMB检测需要正常对照以提供和过滤胚系变异信息。正常组织或外周血可作为对照。如果使用外周血样本作为对照，应采集2-5mLEDTA抗凝外周血。采集后，应将样本轻轻颠倒混匀8-10次，以防止血液凝固。建议将标本在4°C低温下运送至检测实验室，并在2小时内处理，以避免溶血。如果无法在2小时内处理，或需要长途运输，建议在专用无细胞DNA采集管中室温储存或运输样本。(d)病灶选择：原发肿瘤病灶和远处转移病灶组织均可用于TMB评估。鉴于肿瘤异质性，多项研究探索了肺腺癌原发灶、远处转移灶和淋巴结转移灶配对样本的TMB检测。TMB在淋巴结转移灶中显著低于原发灶，而远处转移灶与原发灶的差异相对较小。此外，同一肿瘤不同区域可能存在显著的瘤内基因突变异质性，从而可能导致TMB值的大幅变化。目前尚无专门研究探索TMB样本的异质性及其与临床结局的相关性。因此，建议优先使用原发肿瘤病灶组织和远处转移病灶组织进行TMB检测。核酸提取和质量控制在TMB检测中，核酸提取是关键步骤。建议使用NMPA批准的或经实验室性能验证的核酸提取试剂盒。核酸提取应在满足高通量测序严格要求的实验室中进行，以确保核酸提取的质量和稳定性，防止问题试剂或实验室条件影响后续检测结果。TMB检测前应严格评估DNA纯度、浓度和片段化程度。肿瘤组织DNA文库的质量至关重要。浓度不足，特别是低于5.0nmol/L时，可能导致TMB值虚高或偏低，从而导致假阳性或假阴性结果。临床基因检测实验室应选择合适的平台进行核酸质量控制。建议使用微量核酸荧光定量法测定核酸浓度，并使用琼脂糖凝胶电泳或核酸片段生物分析仪评估核酸片段化程度。大型panel基因检测进行TMB检测所需的核酸量为20-200ng，具体取决于测序方法。对于基于WES的TMB检测，建议核酸量至少为250ng。明确核酸要求有助于确保检测的准确性和可靠性。TMB检测的Panel设计和平台选择TMB检测的方法选择TMB检测对于评估肿瘤免疫治疗疗效很重要。目前主要使用两种方法：WES和靶向panel测序，各有优缺点。WES直接对肿瘤基因组整个外显子区域进行测序，因此能准确反映TMB，被视为金标准。然而，复杂性和成本限制了WES在常规临床中的广泛应用。靶向panel测序聚焦于全面的肿瘤相关基因集，结合生物信息学算法，快速准确识别肿瘤基因组变异。多项研究证实，靶向panel测序结果与WES结果具有高度一致性；因此，该方法为TMB检测提供了可行的替代方案。TMB检测中的Panel大小靶向测序panel的大小是影响TMB评估中多个关键指标的重要因素，包括置信区间、阈值、检测灵敏度、特异性以及阳性和阴性预测值。不同panel覆盖不同的基因组区域，因此导致TMB值的变化。Dana-Farber癌症研究所构建了大型(300基因)、中型(48基因)和小型(15基因)panel，发现小型panel是总体突变负荷的不良预测因子，而大型panel能成功重现WES突变负荷。一些研究机构使用随机突变模型模拟真实世界癌症基因组中的非随机突变和公共数据库中的瘤内异质性，发现靶向测序panel评估的TMB变异系数(CV)与panel大小的平方根和TMB的平方根成反比。当肿瘤TMB阈值设定为每兆碱基10个突变(mut/Mb)时，CV随panel覆盖度降低而增加(从4Mb到2Mb、1Mb、0.5Mb和0.25Mb，CV分别为22% 、26% 、32% 、45% 和63% )。当panel大小小于0.5Mb时，CV急剧上升。小于1.0Mb时，TMB评估准确性显著下降，从而阻碍了对可能从免疫治疗中获益的患者的有效识别。为研究所选基因对TMBCV的影响，德国、英国和瑞士的研究人员模拟了3个panel：panel A包含癌基因和抑癌基因；panel B由随机选择的基因组成；panel C排除癌基因和抑癌基因。对癌症基因组图谱(TCGA)数据的分析表明，panel B和C的TMB方差比随机突变模型高6% ，panel A高15% 。因此，panel设计应覆盖广泛的遗传元件，不应局限于癌基因和抑癌基因。美国癌症研究协会发起的基因组学证据肿瘤信息交换项目分析了约19,000例癌症患者的真实世界TMB数据。当TMB为0-5mut/Mb时，约三分之二的样本无法通过小型panel准确评估。因此，需要大于1.0Mb的panel大小才能准确评估TMB。吉林省肿瘤医院程实验室评估了覆盖超过1.0Mb的panel，并使用其OncoTOP算法在18种癌症类型的2,864例样本中验证了TMB计算的98.7% 一致性。中山大学张团队的研究发现，基于大型panel的TMB评估结果与WESTMB检测结果高度一致(Spearman R=0.81)。在TMB-H人群的前三分之一中，panel和WESTMB均能预测ICI治疗的反应(PFSHR=0.45/0.43)。在对3个FDA批准的靶向测序panel的分析中，覆盖度≥1.0Mb的panel满足了TMB评估的临床要求。因此，建议用于TMB评估的靶向测序panel的理想覆盖度为1.0至3.0Mb。此外，靶向测序panel可能因覆盖基因组区域的变化而引入偏差。TMB panel应包含患者全面的分子遗传信息，如驱动基因突变(如EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK、BRAF、ERBB2、KRAS和MET)，以指导靶向治疗。此外，还应考虑免疫治疗反应的阳性预测因子[如错配修复缺陷(dMMR)/微卫星不稳定性(MSI)、POLE、POLD1和BRCA1/2]和潜在的阴性预测因子[如程序性死亡受体-1配体1(PD-L1)、PIK3CA、JAK1/2、PTEN和STK11]，因为它们与突变驱动机制相关。应尽量减少再次活检和基因检测，以避免治疗延误。测序覆盖深度测序深度对于基于panel和基于WES的TMB检测都至关重要。WES的标准测序深度通常为100×，在此深度下可以可靠检测频率大于15% 的等位基因突变，从而确保TMB评估的准确性。相比之下，panel可以实现更高的测序深度，从而检测更多低频变异。为有效提高特定位点检测低频变异的能力，建议靶向测序组合的测序深度至少为200×。FDA批准的MSK-IMPACT测序panel的平均覆盖深度为200×。2019年，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南明确指出，准确评估TMB所需的覆盖深度应大于200×。中国研究团队表明，在500×测序深度下，panel检测与WES的一致性更高，且与患者免疫治疗疗效显著相关。成本效益分析靶向panel在成本效益方面优于WES，具有更低的成本、更高的测序深度、更快的周转时间和更好的疾病相关基因覆盖度，从而增强变异检测，在常规临床使用和大规模筛查中具有优势。WES为复杂病例中的新变异提供更广泛的覆盖，但成本更高，产生的数据更多(增加分析费用)，且基因特异性覆盖度可能较低。该方法可能通过替代多种序贯检测或价格降至接近panel水平来节省成本。在晚期NSCLC中，WGS-TMB(成本和范围与WES相似)在免疫治疗选择中的成本效益低于PD-L1检测。要使WGS-TMB达到与PD-L1检测相当的成本效益，需要测序成本降低≥24% 或提高TMB对免疫治疗反应的预测价值。联合TMB-PD-L1检测需要测序和药物成本降低40% -50% ，才能达到与单一PD-L1检测相当的成本效益。决策树模型倾向于选择PD-L1而非TMB/不检测；基于组织的TMB是最经济的TMB方法，但仍比不检测更昂贵，其经济价值取决于其成本和效用。TMB算法的标准化要求TMB算法的核心目标是准确比对和计算影响蛋白质编码序列的体细胞突变。为确保TMB计算结果的高准确性和可靠性，在算法层面的测序数据处理和突变分析中仍有若干潜在问题有待解决。测序数据的质量控制从测序平台生成原始数据到完成体细胞突变检测，数据通常经历4个关键阶段：质量控制、数据过滤、基因组比对和突变检测。由于原始测序数据常存在低质量读数、接头污染、插入和缺失错误等问题，必须通过生物信息学分析评估数据质量。此外，必须对数据效率、错误率、Q30、GC含量、比对率、平均测序深度和目标区域均一性等参数建立严格的质量控制标准，以确保这些问题不干扰TMB检测。具体而言，这些标准包括数据可用性>99% 、错误率<0.1% 、Q20评分>90% 、Q30评分>85% 、GC含量42-55% 、比对率>95% 。上游数据预处理流程上游数据预处理的标准化对于确保后续变异识别的准确性、可靠性和可重复性至关重要。通过标准化步骤消除技术偏差(如测序错误、接头污染和PCR重复)并校正数据质量，对于生成适合变异识别的高质量BAM文件至关重要。相关流程遵循国际认可的方案，如GATK最佳实践和ENCODE标准，同时适应不同的测序类型(如WGS、WES或靶向区域测序)。关键步骤包括：使用FastQC对原始测序数据(FASTQ)进行质量控制，评估Phred质量分数分布、GC含量和接头污染率等指标，结合MultiQC进行多样本质量报告汇总并定义阈值(如平均Phred评分≥20)；通过Trimmomatic或Cutadapt进行序列修剪和过滤，去除接头序列，修剪低质量末端(如LEADING:3或TRAILING:3)，并过滤短读段(如长度<36bp)以降低比对噪声；使用BWA-MEM(用于WES)等工具比对到参考基因组(如hg38或GRCh38)，指定参数(如种子长度和错配罚分)生成SAM文件；使用SAMtools将SAM转换为BAM格式(减少存储)，并按染色体位置排序以便后续步骤；通过Picard的MarkDuplicates标记PCR重复，避免重复计数导致的变异识别偏差；使用GATK的Base Recalibrator结合已知变异数据库(如dbSNP或1000Genomes)进行碱基质量分数重校准(BQSR)，校正测序仪固有的碱基质量偏差，从而产生重校准的BAM文件；使用Qualimap或GATK的CollectHsMetrics(用于WES)进行后预处理质量验证，评估关键指标(如比对率≥95% 、重复率<10% 、平均覆盖深度符合实验设计)，以确保适合变异识别。此外，我们讨论了可重复性的标准化原则，包括选择工具版本(如GATK4.2.6或BWA0.7.17)以避免版本相关差异，透明报告参数并明确调整理由(如肿瘤vs正常组织)，推荐使用工作流管理工具(如Snakemake或Nextflow)实现自动化，并提供可重用脚本(如通过GitHub仓库)以促进复制。TMB算法和突变分析原始测序数据初步过滤后，多种生物信息学分析工具在基因组序列比对和突变检测中发挥重要作用。常用的下一代测序(NGS)比对软件包括BWA、Bowtie、SOAP、BFAST、ELAND、MAQ和SHRiMP等，其中使用SMEM算法与人类参考基因组比对的BWA软件应用最广泛。对于突变检测，常用算法包括依赖统计方法的VarScan2，以及基于贝叶斯模型的Strelka和Mutect2。此外，使用人工智能(AI)技术开发的加速算法基因组变异识别器(GVC)可通过AI模型适应各种平台的数据，从而确保高效准确的检测结果。而且，检测速度比传统软件快4-8倍，为加速NGS在临床应用中的推广提供了有力支持(补充材料)。TMB算法准确性评估基于panel的TMB检测通过计算panel覆盖外显子中体细胞突变数除以panel外显子覆盖面积来进行。然而，计算的TMB值与WES检测获得的TMB值之间存在差异。肿瘤纯度是TMB值计算中不可忽视的因素。Anagnostou等人发现，随着肿瘤纯度降低，体细胞突变位点的频率也降低。通过肿瘤纯度校正参数校正TMB值，能更好地区分ICI治疗患者的疗效。一般而言，肿瘤细胞纯度不应低于20% 。当肿瘤细胞纯度较低时，需要更大的肿瘤纯度校正参数。过滤胚系变异对于准确确定TMB至关重要。理想情况下，所有胚系变异，包括单核苷酸多态性(SNPs；人群等位基因频率≥1% )和突变(人群等位基因频率<1% )，都应从TMB计算中排除，以避免高估TMB值。因此，通常必须从患者获得正常样本作为对照，最常用的是收集癌旁组织或外周血。例如，在4种FDA批准的肿瘤TMB检测方法中，MSK-Impact、Omics Core和PGD xelio tissue complete都通过检测患者白细胞对照来过滤肿瘤样本中检测到的胚系突变，以确保用于计算TMB的突变均为体细胞突变。然而，这种方法不仅增加了检测成本，还带来了与胚系遗传信息相关的伦理问题。一些实验室开发了仅使用肿瘤组织样本即可筛选胚系变异的TMB panel，通常借助人群数据库进行过滤，如基因组聚合数据库(gnomAD)、TCGA、外显子组聚合联盟(ExAC)、1000基因组计划和单核苷酸多态性数据库(dbSNP)。然而，大多数这些公共人群数据库基于欧美人群数据，不完全适用于中国人群，因此可能导致亚洲和非洲人群TMB估计的不准确。程团队发表的OncoTOP算法解决了传统基于配对样本的TMB检测技术瓶颈(补充材料)。该算法通过整合CNV、MSI、SNP和突变频率等多维信息，实现了无需对照样本的超高精度胚系变异识别和TMB计算。而且，该算法完全基于中国人群数据库开发，因此具有广阔的应用前景。因此，建议在确定TMB中的体细胞突变时使用对照样本(外周血或正常组织)去除胚系变异，或通过实验室构建的中国人群数据库或算法优化胚系变异过滤。TMB阈值的探索和临床应用TMB在不同癌症类型中的分布在基于TCGA数据库的27种肿瘤类型的WES分析中，不同肿瘤类型的中位非同义突变频率差异显著，超过1000倍。儿童肿瘤的TMB较低，约为0.1mut/Mb，而一些恶性黑色素瘤和NSCLC患者的TMB超过100mut/Mb。此外，同一癌症类型患者间观察到TMB值的高度异质性。在恶性黑色素瘤和肺癌中，患者间的TMB值范围为0.1至100mut/Mb，一项基于10,000例泛癌队列的DNA靶向测序研究也产生了类似结果。中国团队在18种癌症类型的2,864例样本中也发现了类似结果，不同癌症类型的TMB分布存在差异。TMB阈值不同癌症类型的中位TMB及其范围差异显著。固定的TMB阈值可能在固有TMB水平较高的癌症类型中捕获更高比例的TMB-H患者，但在TMB水平较低的癌症类型中捕获的TMB-H患者比例较低。因此，应对所有癌症类型应用统一的筛选策略。具体而言，排名前20% 的病例被定义为TMB-H组。然而，不同癌症类型中识别的TMB-H阈值差异很大，从4.4到52.2mut/Mb不等。因此，建立癌症类型特异性的TMB-H定义阈值至关重要。TMB-H阈值的分类不应仅基于人群分布，该分类能否正确指示免疫治疗疗效是关键标准。Budczies等人使用TCGA数据库的WESTMB结果作为参考标准，将TMB的临界值设定为199mut/Mb。相应地，为肺腺癌10% -12% 的人群和肺鳞状细胞癌(LUSC)17% -19% 的人群定义了基于panel的TMB阈值。回顾性FIR、BIRCH和POPLAR研究最初使用基于基因组DNA靶向测序的FoundationOne LDT方法，阈值为9.9mut/Mb或人群前75% 。这些阈值部分区分了从ICI治疗中获益的人群。然而，使用平行验证的FoundationOne CDx检测的两项前瞻性临床研究CheckMate568和CheckMate227确定10mut/Mb为预测NSCLC免疫治疗疗效的最佳TMB阈值。此外，梁领导的中国团队发现，TMB>10mut/Mb的肺癌患者比TMB≤10mut/Mb的患者从ICI治疗中获得更高的获益率。邹团队指出，TMB超过8mut/Mb的黑色素瘤患者具有最高的ICI治疗获益率，林团队发现TMB超过8mut/Mb的胃癌患者在ICI治疗中的ORR显著高于TMB≤8mut/Mb的患者。因此，ICI的临床疗效是确定TMB阈值的最佳标准。常用的TMB检测方法自TMB首次被确定为免疫治疗疗效的潜在预测生物标志物以来，多个检测实验室和公司已开发了TMB检测解决方案。国际认可的商业panel包括TEMPUS(648基因，2.4Mb基因组覆盖度)、GuardantOMNI(550基因，2.2Mb基因组覆盖度)、CarisSureSelectXT(592基因，1.6Mb基因组覆盖度)和F1CDx(324基因，1.1Mb基因组覆盖度)，以及机构验证的平台如纪念斯隆凯特琳癌症中心的MSK-IMPACT(468基因，1.2Mb基因组覆盖度)和Dana-Farber癌症研究所的OncoPanel(447基因，1.3Mb基因组覆盖度)。在中国，多家供应商提供类似的商业检测，包括吉因加(1,021基因，1.6Mb基因组覆盖度)、燃石医学(520基因，1.26Mb基因组覆盖度)和世和基因(425基因，1.26Mb基因组覆盖度)。值得注意的是，世和基因的大型基因panel已获中国NMPA批准，用于EGFR/ALK阴性非鳞NSCLC患者福尔马林固定组织样本的TMB检测。然而，不同实验和生物信息学方法的TMB定义存在显著差异(表1)。例如，F1CDx将同义突变和短内含子插入缺失纳入TMB计算，而其他算法通常排除这些特征。新出现的证据表明，插入缺失可能产生能够产生免疫原性新抗原的新开放阅读框；因此，内含子区域分析和插入缺失纳入可能潜在提高TMB估计的准确性。然而，F1CDx缺乏配对胚系测序，由于胚系变异过滤不完全，存在TMB高估的风险。相比之下，FDA批准的MSK-IMPACT平台使用配对血液测序消除胚系变异，仅关注约500个癌症相关基因的体细胞外显子突变。这些方法学的异质性凸显了跨检测平台实现可重复TMB测量的挑战。TMB报告模板建议TMB报告应包含的信息(a)基本信息：信息应包括受检者，包括姓名、性别、年龄、临床和病理诊断、基因检测史、家族病史和临床治疗史；样本信息，包括样本类型、采集日期、采集机构和检测实验室接收日期；以及项目描述，包括检测方法、使用平台、检测范围(如基因数量和panel大小)、文库构建方法和使用的参考基因组。(b)检测结果：信息应包括体细胞编码突变总数、TMB值、肿瘤类型、TCGA数据库排名和结果解读摘要。(c)结果解读：信息应包括TMB评估，如突变类型、最低检测频率和与WES的一致性，以及结果解读，包括是否存在明确的阈值声明。对于各种免疫治疗，应明确说明相关阈值和临床研究证据。(d)签名：要求检测技术人员和审核人员签名。最终报告必须由持有高级职称或医学博士学位、具有病理学背景、至少硕士学位并接受相关培训的合格医师或授权签字人审核。(e)局限性说明：应说明TMB在临床应用的局限性，充分考虑肿瘤类型、样本类型、检测panel和相关临床研究结果等因素。总之，建议TMB报告详细记录上述信息以供临床使用。推荐报告模板的信息如下(表2)。TMB报告临床解读建议建议根据具体适应症和治疗药物解读TMB结果。Samstein等人已证明，从免疫治疗中获益的TMB阈值因癌症类型而异。例如，在阿替利珠单抗治疗膀胱癌的IMvigor210临床研究中，FoundationOne产品检测的TMB阈值为≥16mut/Mb。在NSCLC治疗的BIRCH/FIR临床研究中，FoundationOne产品检测的一线患者TMB阈值为≥13.5mut/Mb，二线患者为≥17.1mut/Mb。POPLAR临床研究的TMB阈值为≥15.8mut/Mb。在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗NSCLC患者的CheckMate012研究、小细胞肺癌(SCLC)的CheckMate032研究和恶性黑色素瘤的CheckMate038研究中，WES检测的TMB阈值分别为≥307mut/Mb、≥248mut/Mb和≥100mut/Mb。因此，作为预测ICI疗效的生物标志物，不同药物伴随诊断产品的TMB阈值参考价值相对有限。不应使用统一的TMB阈值评估不同ICI对患者的治疗效果。TMB的临床意义共识8：TMB是新兴的ICI治疗疗效独立预测因子，与多种肿瘤类型中单药或两种ICI联合治疗的疗效相关，已被证实为泛癌免疫治疗疗效的预测标志物。建议对既往标准治疗进展且无更好替代治疗方案的实体瘤患者进行TMB检测，特别是复发前TMB-H的患者，以帮助扩大从免疫治疗中获益的人群。在难以获取肿瘤组织或石蜡包埋样本中肿瘤组织量不足的情况下，可考虑基于循环肿瘤DNA进行bTMB评估。然而，bTMB的价值需要通过更多前瞻性研究阐明(推荐)。共识9：TMB是经证实的泛癌免疫治疗疗效预测生物标志物。然而，目前不同癌症类型的证据水平各异。建议在已广泛研究和验证的癌症中使用TMB(推荐)。组织TMB(tTMB)多项研究已充分证实TMB是实体瘤ICI治疗疗效的预测生物标志物。2014年，Snyder等人首次报道TMB是黑色素瘤ICI的潜在生物标志物。随后，TMB在预测晚期NSCLC患者对帕博利珠单抗(抗PD-1抗体)反应方面的预测价值得到验证。在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗转移性NSCLC疗效的CheckMate568研究中，较高的肿瘤tTMB(≥10mut/Mb)与较高的ORR(44% vs.12.0% )和更长的PFS(7.1vs.2.6个月)相关。在前瞻性CheckMate227研究中，TMB-H(≥10mut/Mb)NSCLC患者的PFS显著长于TMB-L患者(7.2vs.5.5个月；OR0.58；95% CI0.41至0.81；P<0.001)，且独立于PD-L1表达水平。然而，TMB指导的单克隆抗体疗效有限，因为纳武利尤单抗单药治疗在TMB-H患者中显示出改善结局的趋势，而在TMB-L患者中未观察到显著获益。在LUSC(一种基因组特征与肺腺癌不同的重要NSCLC亚型)中，TMB也作为免疫治疗疗效的预测标志物。在CheckMate227亚组分析中，纳武利尤单抗加伊匹木单抗与化疗相比，显著延长了TMB-H(≥10mut/mb)患者的PFS，包括LUSC患者。CheckMate9LA研究证实，纳武利尤单抗加伊匹木单抗和短程化疗在TMB-HLUSC患者中比TMB-L患者产生显著更长的PFS和OS。除NSCLC外，TMB和免疫治疗的疗效已在其他癌症类型中得到证实。TMB-H与SCLC、头颈部、乳腺和结直肠癌的免疫治疗疗效相关。在CheckMate275研究中，接受纳武利尤单抗治疗的TMB-H(≥13mut/Mb)尿路上皮癌患者比TMB-L患者具有更高的ORR和更长的PFS/OS。在包括10种肿瘤(如SCLC和子宫内膜癌)的KEYNOTE-158研究中，接受帕博利珠单抗治疗的tTMB-H(≥10mut/Mb)患者比TMB-L患者具有更高的ORR(29% vs.6% )。基于这些结果，FDA批准帕博利珠单抗作为单药治疗，用于既往治疗后进展的晚期TMB-H(≥10mut/mb)不可切除和/或转移性实体瘤患者。对于原发灶不明癌(CUP)患者，TMB检测可帮助指导治疗决策。历史数据表明，约10% -20% 的CUP患者为TMB-H。在Maria等人对31例接受纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗的CUP患者的研究中，TMB-H(≥12mut/Mb)患者的ORR显著高于TMB-L患者(60% vs.7.7% )，表明TMB-H的CUP患者在接受ICI后更可能有良好反应。然而，TMB在临床应用中的预测价值因研究而异。在KEYNOTE-021和KEYNOTE-189研究中，TMB与ICI联合化疗的疗效无关；因此，TMB的预测作用可能因治疗方案和肿瘤类型而异。在中国人群中，TMB的预测作用也得到验证。四川大学田团队的一项研究表明，TMB≥8mut/Mb且免疫多样性更高的晚期NSCLC患者比TMB<8mut/Mb的患者ORR显著改善。中山大学张领导团队证实，TMB-H的晚期NSCLC患者PFS显著增加(HR=0.43-0.45)。未来需要进一步深入研究以优化TMB的临床应用，更好地为癌症患者治疗提供指导。血液TMB(bTMB)随着液体活检技术的进步，评估bTMB为预测免疫治疗反应和动态监测治疗困难患者的病情变化提供了新途径。使用循环肿瘤DNA检测bTMB具有高测序覆盖度的优势。在一项接受阿替利珠单抗治疗的NSCLC患者的回顾性研究中，bTMB≥16mut/Mb的患者接受该治疗后PFS延长。此外，与PD-L1表达分析联合筛选，能更准确地筛选出获得延长PFS和OS治疗的患者。在协和医院近期一项晚期NSCLC研究中，发现高bTMB患者从ICI中获益，并可能通过联合检测其他血液参数获得更好的预后结局。在上海胸科医院陆团队进行的TRACELib002研究中，bTMB≥16mut/Mb的患者免疫治疗后中位OS为24.5个月，显著长于bTMB<16mut/Mb患者的14.6个月。然而，研究也表明，虽然bTMB和tTMB相关，但两种方法检测到的大多数突变不一致。而且，随着组织和血液样本采集间隔时间的延长，这种异质性变得更加明显。目前，bTMB的临床价值尚未完全阐明，未来研究需要进一步深入探索。bTMB的当前局限性和未来方向bTMB是tTMB的有前景的非侵入性替代指标，但其临床实施受到重大技术和生物学障碍的阻碍。当代研究和荟萃分析正在积极研究其作为免疫治疗反应预测生物标志物的效用。研究结果突出了其潜力和局限性。显著局限性包括与tTMB的一致性欠佳——这种一致性高度依赖于技术变量，如无细胞DNA输入量、测序深度和最大体细胞等位基因频率。无细胞DNA产量不足或测序深度不足经常导致相关性差和假阴性结果，特别是在早期恶性肿瘤或低脱落倾向的肿瘤中。此外，缺乏标准化的bTMB阈值以及不同研究平台和研究使用的不同临界值，模糊了临床解释并阻碍了跨研究可比性。生物学混杂因素，包括低肿瘤负荷、瘤内异质性和克隆性造血，进一步引入导致bTMB低估或高估的偏倚，从而损害其作为生物标志物的可靠性。经济上，准确bTMB定量所需的高测序深度增加了成本，尽管新出现的证据表明靶向panel可能在不影响分析准确性的情况下降低费用。MYSTIC研究、B-F1RST研究和荟萃分析前瞻性评估了bTMB作为免疫治疗预测生物标志物，证明了其潜力以及检测优化和进一步验证的需求。该领域未来的进展预计涉及多个方面，如(1)检测优化和协调，包括panel设计的改进、生物信息学流程的增强和阈值的标准化，以提高可重复性和临床可转化性；(2)与互补生物标志物的整合，如PD-L1表达、基因组畸变和免疫微环境特征，以增强免疫治疗反应的预测精度；(3)通过连续bTMB测量实施动态监测，以实现治疗疗效和疾病进展的实时监测；以及(4)大规模前瞻性研究和荟萃分析的扩展。总之，bTMB已成为免疫治疗分层的有吸引力的微创生物标志物，但其临床整合需要解决技术、生物学和标准化挑战。研究推进和协调方面的持续努力对其成功转化为常规临床实践至关重要。TMB在各种癌症类型中的证据TMB已被纳入多项指南，作为实体瘤免疫治疗疗效的预测生物标志物。在比较纳武利尤单抗单药与铂类化疗作为PD-L1阳性(≥5% )NSCLC一线治疗的CheckMate026研究的探索性分析中，TMB-H(>243突变/外显子组)患者使用纳武利尤单抗获得最高的ORR和最长的PFS。III期CheckMate227研究前瞻性评估了纳武利尤单抗加伊匹木单抗与化疗在TMB-H(≥10mut/Mb)患者中的疗效，通过FoundationOneCDx评估，表明TMB升高的患者联合治疗比标准化疗PFS显著改善，但未报告OS获益。在SCLC中，CheckMate032研究证实，TMB-H患者(>248突变/外显子组)接受纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗-伊匹木单抗联合治疗比TMB-L患者表现出更高的ORR和更长的PFS/OS。在黑色素瘤中，III期IMspire150研究证明，在BRAFV600突变TMB-H(≥10mut/Mb)癌症患者中，阿替利珠单抗联合维莫非尼和考比替尼比安慰剂、维莫非尼和考比替尼显著改善PFS。同样，在评估纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗与伊匹木单抗单药治疗的CheckMate067研究中，TMB-H(≥50百分位)与所有3个治疗组的临床结局显著改善相关。越来越多的证据支持TMB在尿路上皮癌、头颈部癌症和胃肠道癌症(包括微卫星稳定肿瘤)等其他肿瘤类型中预测免疫治疗获益的价值。基于这些发现，KEYNOTE-158研究调查了高tTMB(通过F1CDx检测≥10mut/Mb)与10种肿瘤类型免疫治疗结局之间的关联。在790例患者中，仅有一小部分(n=102，13% )符合TMB-H标准。最常见的TMB-H肿瘤类型包括SCLC(33% )、宫颈鳞状细胞癌(16% )和肛门鳞状细胞癌(14% )。TMB-H患者比TMB-L患者显示出更优的ORR和PFS(ORR：29% vs.6% ；12个月PFS：26% vs.13% )。这些数据导致FDA批准帕博利珠单抗单药治疗，用于既往治疗后进展、无其他治疗方案可用的TMB-H(≥10mut/Mb)实体瘤患者。虽然KEYNOTE-158支持在≥10mut/Mb的癌症中使用帕博利珠单抗，但该疗法对某些肿瘤类型仍然无效；因此，单一的TMB阈值无法普遍识别所有癌症中的应答者。临床应用的局限性和未来探索共识10：TMB在癌症类型间具有高度异质性，在预测免疫治疗有效性方面存在局限性。建议将TMB与其他生物标志物结合，以帮助判断免疫治疗的潜在获益(推荐)。临床应用的局限性TMB在临床应用中存在诸多局限性。虽然多项研究表明TMB与ICI疗效呈正相关，但在某些肿瘤类型中，低TMB也可能表明可从ICI治疗中获益。例如，在复发性胶质母细胞瘤患者中，极低的突变负荷是提示从PD-1/PD-L1阻断治疗中获益的重要特征。CD8+T细胞肿瘤浸润是免疫治疗良好反应的基础，然而在一项研究中，并非所有TMB水平的癌症中均发现CD8+T细胞计数升高，且在CD8+T细胞水平与新抗原负荷无显著相关性的癌症类型(如乳腺癌、前列腺癌和胶质瘤)中，TMB-H患者的ORR未达到20% (ORR=15.3% ，95% CI9.2至23.4，P=0.95)。此外，由于免疫抑制性肿瘤环境和免疫细胞浸润不良等因素，TMB-H可能不适合作为所有癌症免疫治疗疗效的预测因子。TMB值在不同癌症类型间差异显著。与慢性诱变暴露相关的癌症，如肺癌和黑色素瘤，通常具有高TMB，而白血病TMB较低。KEYNOTE-158研究表明，TMB≥10mut/Mb的患者使用帕博利珠单抗单药治疗具有持久获益；然而，癌症类型代表性有限，一些常见癌症类型如结直肠癌未纳入研究。而且，单一的TMB阈值不适用于所有肿瘤类型。在结直肠癌中，TMB-H可能与高微卫星不稳定性相关。Schrock等人估计，对于接受ICI治疗的高微卫星不稳定性转移性结直肠癌患者，TMB-H的最佳预测阈值为37-41mut/Mb。因此，合理的TMB阈值应根据肿瘤类型而变化。此外，TMB的时空异质性是临床应用的主要挑战。在Kazdal使用靶向测序panel对肺腺癌多个区域进行测序并计算TMB值的研究中，30% 的患者在同一肿瘤不同区域间显示TMB差异，最大绝对TMB差异为14.13mut/Mb。而且，TMB值随时间变化。在63例患者的治疗前后配对数据分析中，TMB-L水平在原发灶和转移灶间的一致性为73% ，仅2例原发TMB-H病灶中的1例(50% )在治疗后仍为TMB-H(P=0.32)。TMB与其他生物标志物的联合使用虽然TMB已成为免疫治疗反应的独立生物标志物，但将TMB评估与其他生物标志物结合可能用于进一步分层患者以进行临床决策，并可能克服单独使用TMB作为ICI生物标志物的若干固有局限性。已在TMB之外研究了多种生物标志物，包括PD-L1表达、肿瘤浸润淋巴细胞、RNA基因表达谱、血液来源的中性粒细胞与淋巴细胞比值(dNLR)和HLA变异(表4)。通常，TMB和PD-L1表达显示出弱但正相关。然而，这种关联可能因肿瘤类型而异。由于两者都是免疫治疗疗效的潜在独立预测因子，TMB升高且PD-L1表达水平高的肿瘤患者可能获得更大的治疗获益。在CheckMate026研究中，晚期NSCLC患者中TMB-H(≥243个体细胞错义突变/外显子组)且PD-L1肿瘤比例评分(TPS)≥50% 的患者对纳武利尤单抗显示出最高的影像学反应概率，而TMB低/中等且PD-L1低表达(1-49% )的患者ORR最低。随后的随机临床研究，包括KEYNOTE-010、KEYNOTE-042、IMpower110、CheckMate227和MYSTIC，报告了类似发现，表明在同时表现出TMB-H和PD-L1表达的患者中，ICI结局改善。然而，这些研究中TMB-H的可变定义以及关于这两种生物标志物最佳整合以预测NSCLC免疫治疗疗效的不确定性仍未解决。除PD-L1表达外，TMB-H通常与新抗原负荷升高和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞相关，因此与免疫治疗反应性相关。在最近一项泛癌分析中，在CD8+T细胞水平与新抗原负荷正相关的癌症类型(如黑色素瘤、肺癌和膀胱癌)中，TMB-H与39.8% 的ICI ORR相关，该值显著高于TMB-L(OR：4.1，P<0.0001)。相反，在缺乏这种关系的癌症(如乳腺癌、前列腺癌和胶质瘤)中，TMB-H肿瘤显示出比TMB-L肿瘤更低的ORR(OR：0.46，P=0.02)。这些数据表明，TMB的预测准确性部分取决于基线免疫细胞浸润水平，这在不同癌症类型间存在差异。新出现的证据强调了胚系和体细胞HLA变异如何决定抗原呈递和癌症对ICI的易感性。将HLA状态与TMB整合可能因此增强预测能力。体细胞HLA-I杂合性缺失(LOH)与TMB呈非线性关系，表明TMB-H肿瘤中存在替代免疫逃逸机制。在一项接受ICI治疗的非鳞NSCLC队列中，完整的HLA-I与显著延长的OS相关(HR=0.65，P=0.01)，且与TMB结合改善了结局预测。关于胚系HLA多态性的研究结果不一：HLA-A*03与ICI跨治疗缩短的OS相关(每等位基因HR=1.48，P<0.001)，而HLA-B44超型与延长OS相关，HLA-B62亚型/体细胞HLA-ILOH与不良结局相关。然而，在17项帕博利珠单抗研究(n>3,500)的荟萃分析中，单独胚系HLA谱不足以预测帕博利珠单抗疗效，从而强调了HLA对免疫应答贡献的复杂性。dNLR已成为反映全身炎症-宿主免疫平衡的临床可及生物标志物。最近一项研究表明，将TMB与dNLR结合可提高预测准确性。dNLR高(前20百分位)且TMB-L(低于中位数)的患者结局最差，而dNLR低(后80百分位)且TMB-H(高于中位数)的患者获得最高的ORR和生存期，表明dNLR/TMB整合可能优化PD-(L)1治疗选择。基因表达谱(GEPs)和免疫细胞特征作为预测工具正获得关注。在CheckMate066/067研究黑色素瘤的回顾性分析中，TMB-H且4基因炎症特征(CD274/CD8A/LAG3/STAT1)升高的患者使用纳武利尤单抗(75.0% )和纳武利尤单抗-伊匹木单抗(66.7% )的ORR最高，而单独使用伊匹木单抗为27.6% 。同样，帕博利珠单抗研究中22种肿瘤类型的生物标志物分析表明，TMB-H加T细胞炎症GEP或PD-L1表达升高的肿瘤反应可能性最高。总之，这些发现突出了将TMB与互补生物标志物(包括PD-L1表达、MSI状态、免疫浸润、HLA变异、新抗原景观和倍性)结合以优化免疫治疗反应预测的前景。全面的多生物标志物评估可能指导治疗决策、识别最佳获益者并推进个性化癌症治疗。国际与中国TMB评估指南的比较TMB评估指南的比较分析揭示了本中国共识与ASCO、ESMO、FDA等主要国际标准以及癌症研究之友和QuIP等协作倡议之间的共识点和分歧点(表5)。关于共识一致点，国际共识和中国专家共识高度一致，在以下5个方面核心一致。首先，两者都强调TMB检测标准化的迫切需求，明确声明TMB计算、报告和分析验证必须统一标准化，以确保跨实验室和平台结果的一致性和可靠性。其次，两者都认可WES是TMB检测的金标准，同时承认靶向NGS panel是更临床实用的替代解决方案。国际共识表明1-2Mb是panel的常见覆盖范围，而中国共识进一步明确panel覆盖度必须≥1.0Mb(因为<1.0Mb覆盖度显著降低准确性)；而且，两者都表明panel的基因内容和覆盖范围必须足以产生可靠结果。第三，两者都优先使用FFPE肿瘤组织作为检测样本，并表明样本的肿瘤细胞含量必须符合标准——国际共识中阈值隐含设定为≥20% ，中国共识中明确指定——同时推荐对DNA纯度、浓度和片段化程度进行严格质量控制。第四，两者都建议详细报告实验参数(包括panel名称/版本、测序平台和文库构建方法)、纳入/排除的变异类型(如是否纳入非同义突变或插入缺失)、胚系变异过滤标准和参考基础(如参考基因组版本)，以提高检测透明度和结果可比性。第五，两者都认可TMB临界值需要临床验证。虽然两者都明确声明临界值因癌症类型和检测平台而异，但两者都反对使用统一的泛癌TMB临界值。然而，指南之间在关键技术细节和监管实践方面仍存在显著差异。在生物信息学和变异过滤方面，国际共识建议依赖国际公共数据库(如gnomAD或1000Genomes)进行胚系变异过滤，仅提及MuTect/Mutect2等通用变异识别工具，但未涉及人群特异性数据库的局限性或推荐对TMB值进行肿瘤纯度校正。中国共识明确指出国际数据库"以欧美人群为主，不适用于中国人群"，因此强调需要使用实验室构建的中国人群数据库或专用算法(如OncoTOP算法)实现高精度胚系过滤(无需配对肿瘤-正常样本)。同时，中国共识推荐对TMB值进行肿瘤纯度校正(当纯度<20% 时需要，以避免低估/高估)，并明确纳入检测频率>5% 的体细胞变异以确保准确性。在实际临床标准方面，中国共识更关注实施细节。首先，建议使用NMPA批准的或经实验室验证的核酸提取试剂盒，并明确指定DNA浓度≥5.0nmol/L。其次，明确指定测序深度(≥200×)，并列出NMPA批准的或临床常用的国内panel，包括推荐覆盖靶向治疗驱动基因(如EGFR和ALK)和ICI疗效阳性/阴性预测因子(如PD-L1和STK11)的panel。相比之下，国际共识仅提及杂交捕获和扩增子测序之间的方法学差异，未指定此类实际标准。在监管认可方面，国际共识描述的国际实践中，美国FDA已批准特定TMB检测产品(如FoundationOne CDx)作为泛癌ICI治疗的伴随诊断工具；中国共识中的相应监管实践是，虽然NMPA已批准一些国内panel(如世和基因PRIME)用于特定癌症类型(如EGFR/ALK阴性非鳞NSCLC)的TMB检测，但与FDA不同，尚未批准泛癌TMB伴随诊断产品，因此导致与国际实践相比监管途径存在差异。未来探索尽管对TMB-H阈值的可变性进行了广泛讨论，但专门验证所提出临界值在中国患者人群中疗效的原始数据仍然缺乏。为建立特定肿瘤类型可靠、临床相关的TMB-H阈值，应在中国开展大规模、前瞻性、多中心研究。这些研究应入组不同肿瘤类型的患者，使用标准化的TMB评估方法(包括WES和验证的大型基因panel)，并将TMB值与临床结局(如对免疫治疗的反应、PFS和OS)相关联。这种方法将有助于识别适用于中国人群的、能预测治疗疗效的肿瘤特异性TMB-H临界值。研究表明，TMB的分布和最佳临界值在不同癌症类型间存在显著差异(如中国患者大多数实体瘤的中位TMB为每兆碱基4-6个突变，结直肠癌和肺癌中观察到更高值)。因此，验证研究必须按肿瘤类型分层，以确保临床相关性。向患者沟通TMB结果及其意义有效沟通TMB结果对于免疫治疗背景下的患者选择、教育和知情同意至关重要。鉴于TMB作为生物标志物的复杂性和不断发展的性质，临床医生必须确保患者理解TMB指导治疗决策的潜力和局限性。这种沟通的关键考虑因素包括(1)阐明TMB的基本性质，即它量化肿瘤DNA中的突变数量，可能预测对某些免疫治疗的反应性，以及(2)阐明其预测效用，包括虽然TMB-H可表明ICI获益可能性升高，但不能确保反应，因为结局受多种额外因素影响。同样重要的考虑因素是解决局限性和不确定性，如TMB检测缺乏标准化、组织和血液检测之间的差异，以及临界值和方法持续验证的需求。此外，应将TMB结果置于其他生物标志物(如PD-L1表达)、肿瘤类型和可用治疗方案的更广泛框架中。还必须讨论实际方面，包括TMB检测的周转时间、可能需要重复活检以及对治疗时机的影响。最后，支持知情同意需要确保患者理解TMB指导治疗的潜在获益、风险和不确定性，以促进共同决策。参考文献：Guo Z, Xu C, Zhang S, Hao Y, Hu X, Zhao M, Xiang C, Piao Y, Sun P, Xiang X, Zhao J, Wu H, Li W, Yu J, Yuan J, Wang S, Wang C, Gu Y, Lv B, Zhang L, Liu Y, Cui X, Gu W, Li Y, Wang W, Yang W, Long W, Xiang J, Mou H, Liu B, Ruan H, Wang Y, Zhu Y, Wang F, Wang Z, Feng X, Liu X, Li P, Deng M, Lian B, Mao L, Wang Q, Wang W, Song Z, Li Z, Zhong W, Wang Z, Ren S, Fang W, Zhang Y, Liu J, Cai X, Liu A, Li W, Zhan P, Liu H, Lv T, Miao L, Min L, Chen Y, Zhang Y, Wang F, Jiang Z, Lin G, Huang L, Pu X, Lin R, Liu W, Rao C, Lv D, Yu Z, Shen P, Li X, Tang C, Zhou C, Zhang J, Xue J, Guo H, Chu Q, Meng R, Wu J, Zhang R, Zhou J, Zhu Z, Li Y, Qiu H, Xia F, Lu Y, Chen X, Ge R, Dai E, Han Y, Zhang J, Ji Y, Liang X, Zhang H, Ma X, Liu X, Yao Y, Luo P, Pan W, Pang F, Wu F, Gu D, Wang L, Wang L, Zhu Y, Lin L, Li W, Lin X, Cai J, Xu L, Li J, Jiao X, Li K, Wei J, Feng H, Wang L, Du Y, Yao W, Shi X, Niu X, Yuan D, Yao Y, Zhang Y, Song B, Li W, Fu J, Wang H, Ye M, Wang D, Wang Z, Ji Q, Fang Y, Wei Q, Wang Z, Wan B, Lv D, Li X, Yang S, Kang J, Zhang J, Zhang C, Shi L, Wang Y, Li B, Zhang Z, Wang K, Liu Z, Yang N, Wu 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