施伟伟教授：乳腺癌ER低度阳性（1-10% ）人群——内分泌获益再思考

图1 研究截图

对于乳腺癌内分泌治疗而言，这一议题并非首次被提出。2010年，ASCO与CAP联合在Journal of Clinical Oncology发表指南，将ER阳性判定阈值从10% 调整为1% 。这一改变的出发点是检测技术的进步和对低表达患者潜在获益的期待：当时几项回顾性分析提示，一部分1-10% 表达的患者在接受他莫昔芬辅助治疗后可能存在轻度生存优势。专家组据此提出“凡可检测到ER表达者，均应视为潜在阳性”，并建议对这部分患者考虑内分泌治疗。值得注意的是，即使在当时，指南原文也写到，对1-10% 弱阳性的患者，“合理的做法是与患者讨论内分泌治疗的利弊，做出知情决策”——这一措辞远非强制性推荐。那一年，这一“1% 标准”被全球快速采纳。

然而，十多年的真实世界数据逐渐揭示了另一面。越来越多研究表明，ER低表达（1-10% ）的乳腺癌在分子特征上更接近三阴性乳腺癌（TNBC），其基因谱往往呈现出基底样特征，对他莫昔芬和芳香化酶抑制剂的反应极为有限。2023年同一期刊有过很好的一篇文章，系统性阐述了这一点。这类患者虽然名义上属于“ER 阳性”，但在生物学层面并不具备典型的内分泌敏感性。ER表达不是非黑即白的判定，而是一种生物学连续谱，仅凭“1% ”的数值，远不足以完整指导治疗策略。

说到这里，需要正视一个重要的现实：一线临床医生对ER低表达患者的态度，其实比指南文字审慎。 有经验的乳腺科医生在面对ER 1–10% 的病例时，进行充分沟通后由患者知情选择；即便建议尝试，也往往不会采用更积极的方案（例如不会选择卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂等强化方案），而是倾向于较低强度的短程他莫昔芬。来自2025年一项基于美国国家癌症数据库的大型研究印证了这一点：在符合条件的ER低表达（1-10% ）早期乳腺癌患者中，术后12个月内分泌治疗的省略率高达42% 。英国的一项肿瘤医师调查也显示，面对ER 1–3% 的患者，仅56.9% 的受访者会推荐辅助内分泌治疗，远低于ER 4–10% 时的90.3% 。换言之，真正的现状并非“ER低表达患者被普遍过度治疗”，而是临床直觉已经走在了指南修订的前面——医生们凭经验和文献积累，已在悄然实行着降阶策略。

那么问题出在哪里？恰恰在于指南仍白纸黑字地写着“1-100% 均为阳性，均应考虑内分泌治疗” 。尽管2020年更新版指南新增了“ER低阳性”（ER-low positive）的报告类别，并建议附上说明性注释，但并未改变1% 的阳性判定标准，也未明确写入“可以不推荐”的选项。这就造成了一种尴尬的局面：临床医生实际操作中常对ER低表达患者“不积极”，但指南缺乏与之匹配的明确支撑。当面对患者追问“指南不是说阳性就该治吗”，或遇到医疗纠纷的考量时，医生便可能陷入“经验说不必，指南说要考虑”的两难之中。

从历史角度看，2010年的那次下调是在当时证据有限但技术能力提升的背景下做出的合理探索。它确实让部分低表达患者——尤其是早期术后、复发风险较高、又可耐受治疗的群体——获得了潜在的延缓复发机会。2025年JCO 的大规模回顾性分析甚至提示，在ER低表达患者中省略内分泌治疗与较差的总生存相关（HR 1.25），尤其是在新辅助化疗后有残余病灶及ER 6-10% 的亚组中更为显著。这意味着我们不能简单地“一刀切”否定ER低表达患者的内分泌治疗价值——对于某些亚群体，获益可能真实存在。

然而，问题在于，一个为“留一扇门”而设定的标准，在被全球采纳后，逐渐成为所有阶段、所有情境下的默认参照。当这一标准被机械延伸到晚期或复发性乳腺癌时，情况就不同了。晚期疾病中，肿瘤细胞的ER表达往往受基因不稳定性、治疗压力及微环境变化影响，低表达状态更可能代表激素通路的功能性关闭。正如ESMO指南已明确指出的，ER低表达的转移性乳腺癌不应接受单独内分泌治疗，而应考虑按TNBC纳入临床试验。这一区分很重要：“1% 阳性”在辅助治疗中意味着“或许可以一试”，但不应在所有场景下被理解为“优先选择”。

因此，当前需要做的并非纠正所谓的“过度治疗”，而是弥合指南措辞与临床实践之间的裂缝。临床医生多年来形成的审慎态度需要被正式的指南更新所承认和保护——无论是通过进一步细化ER低阳性的治疗推荐分层，还是为“知情后选择观察”提供明确的指南依据。

Bai等人的研究还带来更深层的启示：ER的表达具有动态特性，治疗本身可以改变其状态。研究显示，治疗后的ER表达比基线指标更能预测长期生存——这意味着仅依赖一次免疫组化检测，可能忽略了肿瘤随治疗脱靶或重编程的过程。未来的乳腺癌分类，或许需要引入“功能性ER活性”的概念，结合转录组信号及分子通路分析，判断患者是否真正具备激素依赖性。那样，1% 将不再是决定性的阈值，只是检测灵敏度的参考。