精准检测赋能靶向治疗：HER2（超）低表达状态乳腺癌的检测现状与优化路径

小五

来源:觅健 2026-02-11 06:50:58

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关键词：布加替尼靶向治疗内分泌治疗曲妥珠单抗

杨文涛教授：精准检测赋能靶向治疗：HER2（超）低表达状态乳腺癌的检测现状与优化路径

原创

医脉通癌友指南

2026年2月10日 21:28

湖南

以下文章来源于医脉通乳腺肿瘤

作者医脉通

医脉通乳腺肿瘤

前言

乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其分子分型是指导治疗决策的核心依据。其中，激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR阳性/HER2阴性）乳腺癌占比接近70% [1]，并且约45% -55% 的乳腺癌患者为HER2低表达[2]。长期以来，这类患者在内分泌治疗耐药后面临着有效治疗手段匮乏、毒副反应显著且生存获益受限的临床困境。德曲妥珠单抗（T-DXd）的获批打破了HER2（超）低表达乳腺癌无靶向药可用的困境，并首次将抗HER2治疗的获益人群拓展至传统“免疫组化（IHC）0”范畴中的超低表达群体。但这一突破性进展的临床转化，完全依赖于病理医生对肿瘤HER2表达状态的精准识别。这要求病理诊断必须完成从二元分型（阳性/阴性）向更为精细的谱系（IHC 无表达/超低表达/低表达/阳性）转变，精准识别HER2低表达及超低表达状态，已成为筛选适合T-DXd治疗人群的核心前提。这也使得HER2检测的标准化与HER2判读的准确性成为临床实践不可或缺的关键环节，直接影响治疗决策的科学性与患者的预后。

值此之际，医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院病理科杨文涛教授深入解读T-DXd时代HER2病理检测的核心需求，剖析当前HER2低表达与超低表达检测面临的关键挑战，为构建规范化、标准化的HER2检测体系，助力临床精准筛选T-DXd获益人群提供权威指导。

T-DXd带来治疗新希望，病理诊断需求全面升级

T-DXd的治疗获益高度依赖于对HER2低表达与超低表达状态的精准识别。DESTINY-Breast06（DB-06）研究中同时纳入了HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/原位杂交（ISH）-）与HER2超低表达（IHC 0，存在细胞膜染色）人群。研究结果显示，T-DXd在两组人群中均有获益[3]。值得注意的是，被当地实验室评估为IHC 0的样本中，经中心实验室重新评估后，有24% 被重新判定为HER2低表达，40% 被判定为HER2超低表达[4]。该结果提示，病理医生对HER2状态的判读需要从二元分型（阳性/阴性）向更精细的分型（IHC 无表达/超低表达/低表达）转变，精准识别出HER2低表达与超低表达患者。当前的HER2检测结果直接关联靶向治疗准入的关键环节，其检测精度、标准化程度面临前所未有的高要求。

HER2检测现状复杂，多重挑战亟待突破

HER2（超）低表达的精准检测受肿瘤生物学特征、诊断技术水平及流程规范等多重因素制约，当前临床实践中仍面临诸多亟待解决的挑战。

1.肿瘤异质性难题：

HER2状态在乳腺癌进展过程中存在着动态转变：有研究显示，19.4% 的HER2无表达原发肿瘤在转移后转变为HER2超低表达，41.9% 转变为HER2低表达；而40% 的HER2超低表达原发肿瘤在转移后可转变为IHC 0（无膜染色），46.7% 可转变为HER2低表达[5]。同时，HER2低表达肿瘤的瘤内空间异质性也不容忽视：一项822例患者的回顾性研究显示，空芯针穿刺活检（CNB）与手术切除标本在HER2三分类（0 vs 低表达 vs 阳性）中的一致性加权Kappa值仅0.49（95% CI:0.41-0.57），四分类（无表达 vs 超低表达 vs 低表达 vs 阳性）为0.44（95% CI:0.39-0.50）[6]。此外，不同蜡块间HER2表达也可能存在异质性：国内一真实世界研究中，纳入1790例初始诊断为HER2 IHC 0的病例，28% 经复判后归为HER2超低表达。对60例病例的多个肿瘤样本（每5mm间隔取样）分析显示，HER2状态总体不一致率达56% ，超低表达占比82% ；增加蜡块数量可提高评估准确性。这表明HER2表达状态在不同时间点、不同病灶部位间呈现高度异质性，为精准检测带来根本性挑战[7]。

2.判读一致性瓶颈：

过去，HER2表达的判读标准长期采用HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）和HER2阴性（IHC 0、1+或IHC 2+/ISH-）的二元分型标准，病理医生无需就HER2低表达和超低表达进行精准识别[8]。随着T-DXd对HER2低水平表达人群治疗边界的拓展，病理诊断要求也随之升级。

一项中国四中心研究评估了36位病理医师对50例历史诊断为HER2 IHC 0的乳腺癌标本的重新评估结果，揭示了关键挑战：36位病理医师在72% 的病例中诊断结果与历史评分（HER2 IHC 0）保持一致。但将IHC 0进一步区分为HER2无表达和超低表达时，一致性下降至54% 。在HER2无表达和HER2超低表达的区分中，仅4% （2/50）的病例达到高度一致性，而28% （14/50）的病例中达成一致意见的病理医生不到半数[9]。

3.检测标准化问题：

不同检测平台、抗体克隆号的敏感性存在差异，且不同实验室的检测流程、质量控制标准尚未完全统一，进一步加剧了检测结果的变异性。这种技术性能与检测条件间的差异叠加，也会给跨中心临床数据对比和治疗决策带来困难[8]。

多维度优化路径，共筑精准检测体系

1. 基于指南的标准化检测流程

遵循中国《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》[10]、《乳腺癌 HER2 检测报告的国际专家共识建议：聚焦 HER2 低表达与超低表达分类》[8]、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2026年版）》[11]、《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2025）》[12]，从检测前、检测中和检测后三个阶段进行全流程规范管理与质控，是HER2检测的关键。

检测前阶段应严格控制冷缺血时间<1小时，采用足够量的10% 中性缓冲福尔马林进行固定，并需要按规范将组织切开进行充分固定。推荐固定时间为6-72小时。优先使用新鲜切取的白片，避免使用存放超过6周的白片[8,10,13]。

检测中需采用经过验证的检测平台和抗体，严格规范检测流程与仪器参数，确保检测一致性。同时推荐设置包括不同HER2染色强度的梯度外对照，并定期进行批次间可重复性验证[8,11,13]。

检测后阶段则应根据标准化报告模板，明确区分IHC 0（无染色）、IHC 0（存在细胞膜染色）、IHC 1+、IHC 2+和IHC 3+五类结果，必要时补充染色强度及阳性细胞比例等描述。对IHC 2+病例应进行荧光原位杂交（FISH）复测[8,11,13]。

2.质量管控与技术创新双轮驱动

在强化检测全流程质控方面，实验室应积极参与外部专项质量评估（EQA）计划，如国家病理质控中心（PQCC）、省市级质控、UK NEQAS、NordiQC等，同时定期开展内部审核与结果比对。对临界值附近或者判读有困难的病例可建立病理医生双人或多人判读机制[8,11,13]。

推动技术创新与应用有助于提高HER2检测与判读的精准性。例如人工智能（AI）算法可作为辅助工具提升判读一致性，其在量化染色强度、阳性细胞比例等方面具有优势，但需经严格验证后使用，且不能替代病理医生的专业判断[8,10]。

3.人员培训与多学科协作机制

在人员培训方面，应加强病理医生对HER2（超）低表达微弱染色模式的识别能力，通过线上和线下判读培训与实操的方式可提高判读的一致性[8,10]。建议病理医生积极参与针对HER2判读的专项培训，确保熟练掌握判读技巧[10]。

此外，建立病理医生与临床医生的常态化沟通机制，对既往报告为HER2阴性但有T-DXd治疗需求的患者，按需及时启动HER2状态重新评估，有助于准确识别潜在的HER2低表达人群，从而为这部分患者提供精准有效的治疗机会，改善其临床预后和生活质量[8,10]。

最后，针对肿瘤异质性带来的挑战，应优先选择患者最新转移灶样本进行检测。对于多发转移且存在组织学类型不一致的患者，若条件允许可进行多部位活检。对于治疗过程中疾病进展且初始检测结果为HER2无表达的患者，可重新活检并检测其HER2状态，动态评估其表达变化，为后续治疗调整提供依据[8,10]。

小结

T-DXd的临床应用为HER2（超）低表达乳腺癌患者带来了新的生存希望，也对HER2检测的标准化及HER2判读的精准性提出了更高要求。当前HER2检测面临肿瘤异质性、判读一致性、检测标准化等多重挑战。通过严格遵循最新指南推荐、强化检测全流程质量控制、推动技术创新与人员专项培训，统一报告模板表述方式等多维度措施，能够有效提升检测准确性。未来，随着检测体系的不断优化与完善，HER2检测将更加精准，实现“精准检测筛选获益人群，科学决策提升患者生存”的临床目标。

专家简介

杨文涛教授复旦大学附属肿瘤医院病理科主任医师，博士生导师第五版、第六版世界卫生组织（WHO）乳腺肿瘤分类编委国际癌症报告合作组织（ICCR）乳腺癌病理报告模板制定专家组成员中国医促会病理学分会副主任委员中国妇幼保健协会病理专业委员会副主任委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委中国临床肿瘤学会肿瘤病理专家委员会常委中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会委员上海市女医师协会病理专委会主任委员《诊断病理学杂志》副主编《中华病理学杂志》、《Virchows Archiv》杂志、《临床与实验病理学杂志》编委

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