乳腺癌中免疫检查点抑制剂反应和耐药的生物标记物

小五

来源:觅健 2025-12-24 09:29:46

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关键词：三阴转移her2阳性

【文献快报】乳腺癌中免疫检查点抑制剂反应和耐药的生物标记物

原创

张华

乳腺病理

2025年10月23日 08:00

河北

文章导读

免疫检查点抑制剂（ICI）最近已被批准应用于乳腺癌患者亚群，目前，程序性死亡配体（PD-L1）免疫组化被用作转移性三阴性乳腺癌对ICI反应的生物标记物。然而，并不是所有的患者都能从ICI治疗中获益，而且它也伴随着显著的治疗毒性。本综述详细介绍乳腺癌患者对ICI反应和耐药的生物标志物的研究进展，包括肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、同源重组缺陷、CD274获得和扩增、雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR）表达、更精确的肿瘤免疫表型、基因表达分析和T细胞受体谱等。希望通过这些精确筛选免疫治疗的最佳获益人群，实现个体化治疗。

1.PD-L1 免疫组织化学检测与肿瘤浸润淋巴细胞1三阴性乳腺癌转移性三阴性乳腺癌PD-L1 阳性转移性三阴性乳腺癌患者接受抗 PD-(L) 1 免疫检查点抑制剂联合化疗可获得显著获益。免疫组织化学检测用于定量分析肿瘤微环境中 PD-L1 蛋白的膜表达水平，且已被批准作为转移性三阴性乳腺癌免疫检查点抑制剂疗效的生物标志物。最常用免疫组织化学评分的是由 Dako pharmDx 检测平台采用 22C3 鼠抗人 PD-L1单克隆抗体计算得出的综合阳性评分（CPS）。已被批准作为帕博利珠单抗治疗转移性三阴性乳腺癌的伴随诊断指标。早期三阴性乳腺癌PD-L1：与转移性三阴性乳腺癌的研究结果不同，针对早期三阴性乳腺癌，PD-L1免疫组织化学检测并非有效的疗效预测生物标志物，尽管无论是否使用免疫检查点抑制剂，PD-L1表达均与较好的预后相关。基质型肿瘤浸润淋巴细胞：--可作为早期三阴性乳腺癌的预后生物标志物-无论是否接受化疗或免疫检查点抑制剂治疗，基质型肿瘤浸润淋巴细胞水平较高的患者，其病理完全缓解率（pCR）和长期疾病结局均更优。--通常以基质型肿瘤浸润淋巴细胞≥30% 作为临界值，用于筛选临床结局更优的患者。--对于新辅助化疗后仍有残余病灶的患者，较高水平的基质型肿瘤浸润淋巴细胞与更长的无复发生存期（RFS）和总生存期相关。2腔面型乳腺癌转移性腔面型乳腺癌免疫检查点抑制剂治疗转移性腔面型乳腺癌的获益有限，且目前尚无证据表明肿瘤浸润淋巴细胞可作为该场景下的疗效预测生物标志物。早期腔面型乳腺癌有研究表明，基质型肿瘤浸润淋巴细胞或PD-L1免疫组织化学检测均可用于筛选能从新辅助化疗联合免疫检查点抑制剂治疗中获益最多的早期腔面型乳腺癌患者，但这一结论尚待未来的临床试验中进一步验证。3HER2阳性乳腺癌转移性HER2阳性乳腺癌目前支持免疫检查点抑制剂用于转移性HER2阳性乳腺癌的证据有限。早期HER2阳性乳腺癌关于免疫检查点抑制剂用于早期HER2阳性乳腺癌（包括PD-L1 IC阳性人群）的证据同样不足。有研究表明，肿瘤浸润淋巴细胞可预测HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后的病理完全缓解率，但这些研究均未涉及免疫检查点抑制剂。2.肿瘤突变负荷（TMB）传统上乳腺癌被认为是免疫“冷”肿瘤，median TMB为2.63mut/Mb；TMB-H（高肿瘤突变负荷）乳腺癌发生率约3.5% -5% ，TNBC中发生率高于腔面型乳腺癌，转移性高于原发性乳腺癌。与基因组不稳定性和高肿瘤突变负荷相关的最常见突变特征是载脂蛋白BmRNA编辑催化多肽样蛋白（APOBEC）介导的突变，其次是错配修复缺陷（dMMR）。单药免疫检查点抑制剂治疗高肿瘤突变负荷乳腺癌的应用价值有限，同时也强调了需要更优的疗效预测生物标志物，或考虑联合其他治疗方案。NIMBUS 试验提示可能需要更优的TMB临界值来预测患者获益。3.错配修复缺陷（dMMR）错配修复缺陷是免疫检查点抑制剂疗效的预测生物标志物，帕博利珠单抗已获得不依赖肿瘤类型的批准，用于治疗错配修复缺陷肿瘤。因为乳腺癌中高微卫星不稳定的发生率较低，所以关于其作为乳腺癌免疫检查点抑制剂疗效预测生物标志物的证据也十分有限。4.同源重组缺陷（HRD）在IMpassion130试验中，转移性三阴性乳腺癌患者的体细胞BRCA1/BRCA2突变状态，对PD-L1 IC阳性率或阿替利珠单抗治疗结局无显著影响（与总人群相比）。目前仍需更多数据来明确同源重组缺陷作为乳腺癌免疫检查点抑制剂疗效生物标志物的潜在价值，尤其是BRCA1/BRCA2以外的胚系和体细胞突变。 5.CD274基因获得或扩增CD274基因（编码PD-L1）扩增与其他已证实的抗PD-(L)1免疫检查点抑制剂疗效生物标志物（如肿瘤突变负荷、微卫星不稳定和PD-L1免疫组织化学检测阳性）相关，且与免疫组织化学检测的PD-L1表达并非总是一致。该生物标志物作为免疫检查点抑制剂疗效预测指标的价值仍需在更多研究中验证。6.雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR）表达雌激素受体表达<50% 的肿瘤与雌激素受体阴性肿瘤具有相似的炎症性肿瘤微环境特征，这些特征可预测新辅助免疫检查点抑制剂治疗的疗效。CheckMate 7FL试验的探索性生物标志物分析也显示，在高危、高级别腔面型乳腺癌的新辅助治疗中联合纳武利尤单抗时，免疫组织化学检测的ER和PR表达水平可能具有疗效预测价值。7.肿瘤免疫特征分析目前已开发出更精准的肿瘤免疫浸润特征分析方法，包括流式细胞术和成像质谱流式细胞术（IMC）。尽管该技术具有应用前景，但目前仍处于研究阶段，尚未在临床实践中常规应用。8. 基因表达分析通过RNA测序（RNA-seq）技术可对肿瘤细胞的转录组进行分析，从而实现肿瘤微环境的特征描述。基因表达分析在深入理解乳腺癌异质性方面发挥了关键作用，已有研究团队开发出基因表达谱（GEPs）用于预测免疫检查点抑制剂的疗效。例如：细胞炎症基因表达谱（Tcellinf GEP）、IO评分、ImPrint评分、TNBC-ICI评分、肿瘤内CD8+T细胞签名，等。总体而言，这些基因表达谱之间具有高度相关性，表明它们所识别的信号或通路可能相似。这些基因表达谱在未来具有广阔的应用前景，或许可像目前早期腔面型乳腺癌中使用的预后基因检测那样，成为常规临床检测工具。9. T细胞受体（TCR）库目前尚无研究专门评估T细胞受体库作为乳腺癌免疫检查点抑制剂疗效预测生物标志物的价值。（杨海峰教授校审）参考文献Li M, Panet F, Barberi V, et al. Biomarkers of response and resistance to immune checkpoint inhibitors in breast cancer[J]. The Breast, 2025, 83: 104545. 原文链接https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960-9776(25)00562-4作者简介✦•✦张华内蒙古赤峰市医院病理科主任医师，医学硕士内蒙古医师协会病理科医师分会委员内蒙古抗癌协会肿瘤病理专业委员会委员赤峰市医药卫生学会医学分会病理科专科分会常委赤峰市质控中心副主任本期编辑：刘淇

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