HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗关键耐药突变与ADC药物研究进展

小五

来源:觅健 2025-12-20 07:19:15

128阅读

关键词：内分泌治疗耐药晚期

医脉通

医脉通乳腺肿瘤

2025年12月9日 19:20

天津

导读

HR+/HER2-乳腺癌占乳腺癌总人群的70% 左右[1]，内分泌治疗是其重要治疗选择。当前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌（不合并内脏危象）患者的一线治疗优选方案。然而，随着治疗进程推进，治疗耐药成为制约患者生存的关键瓶颈。随着分子检测指导下的精准分层治疗理念逐渐深入人心，ESR1、PIK3CA等关键耐药基因突变状态成为后线治疗决策的重要依据。更重要的是，以抗体偶联药物（ADC）为代表的新型疗法，同样为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。本文将聚焦核心驱动基因的分子机制影响，结合最新临床证据，阐述ADC药物的研究进展与临床价值。

HR+/HER2-晚期乳腺癌耐药关键基因突变及疾病治疗现状内分泌耐药关键基因突变及检测现状

HR+/HER2-晚期乳腺癌常见的分子标志物检测包括PIK3CA、AKT1、PTEN、BRCA1/2和ESR1等，这里以PIK3CA和ESR1为例。

PIK3CA基因突变发生于35% ～40% 的HR+/HER2-乳腺癌，可导致PI3K-AKT-mTOR（PAM）通路信号异常激活，促进肿瘤细胞的生长、增殖和抗凋亡，使肿瘤细胞更具侵袭性和转移性，并且可导致乳腺癌内分泌治疗、化疗和靶向治疗耐药[2]。准确检测PIK3CA基因状态对于预测预后及制定个体化治疗方案具有重要意义。2025版《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗（CSCO BC）指南》[2]新增“PIK3CA基因突变检测”章节，结合《中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测专家共识（2025版）》[3]相关内容，对检测人群、检测方式和检测手段进行了推荐：建议对HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌患者一线治疗前常规进行PIK3CA基因检测；建议选择NGS或PCR方式进行检测，具体可结合临床实际情况选择。

ESR1突变是HR+/HER2-乳腺癌患者在内分泌治疗后最常见的获得性耐药机制之一。关键机制在于，ESR1基因的特定位点（如Y537S、D538G等[4]）发生突变，导致雌激素受体在缺乏配体的情况下，仍然能够持续激活下游信号通路，形成组成性转录活性，从而促进肿瘤细胞增殖和迁移，同时削弱对传统内分泌治疗药物的敏感性。权威指南如NCCN指南[5]等推荐对内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者常规开展ESR1突变检测，并在后续疾病进展中考虑重复检测，以捕捉突变的演变过程。在样本与方法选择方面，指南[7]优先推荐使用液体活检技术检测血浆中的循环肿瘤DNA（ctDNA）。检测技术上，二代测序（NGS）或高灵敏度聚合酶链式反应（PCR）均为可靠手段。

HR+晚期乳腺癌内分泌治疗进展后的治疗策略

2025版《CSCO BC指南》[2]进一步强化了“分层治疗”原则：一线治疗仍以内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂为标准方案。一线内分泌治疗失败后，非内脏危象的患者仍可考虑更换另一种内分泌治疗±靶向治疗的策略。例如，他莫昔芬治疗失败后，可采取芳香化酶抑制剂（AI）+CDK4/6抑制剂或氟维司群+CDK4/6抑制剂、AI联合HDAC抑制剂西达本胺、ET联合mTOR抑制剂依维莫司等；AI治疗失败后，可采取氟维司群+CDK4/6抑制剂，AI联合HDAC抑制剂西达本胺，或选择ET联合mTOR抑制剂依维莫司；对于存在PIK3CA/AKT/PTEN变异患者，可选择卡匹色替联合氟维司群。

然而，对于CDK4/6抑制剂治疗失败后的患者，目前尚无I级推荐方案，尽管可以尝试另一种CDK4/6抑制剂+内分泌治疗或其他靶向药+内分泌治疗等方案作为治疗选择。但总体而言，一线CDK4/6抑制剂联合ET治疗进展后的可选方案仍有限。

ADC药物在HR+/HER2-晚期乳腺癌的研究进展与突破近年来，HR+/HER2-晚期乳腺癌诊疗策略发生了显著变化，尤其在内分泌耐药人群治疗方面，ADC取得了突破性进展，并逐步实现了以HER2低表达和超低表达为核心的治疗分型突破。其中，HER2、TROP2均是ADC研发的热门靶点。

HER2靶点 ADC方面，目前德曲妥珠单抗（T-DXd）已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。这一获批主要基于DESTINY-Breast04（DB04）研究的积极结果[6]。研究共纳入557例患者，在随机分配至T-DXd组的373例患者和分配至医生选择治疗（TPC）组的184例患者中，分别有331例（88.7% ）和163例（88.6% ）为HR阳性。两组患者晚期阶段均接受过中位3线治疗方案。研究结果显示，在HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者中，T-DXd对比TPC，中位无进展生存期（mPFS）分别为10.1个月 vs 5.4个月（HR=0.51，95% CI，0.40-0.64，P<0.001），中位总生存期（mOS）分别为23.9个月 vs 17.5个月（HR=0.64，95% CI，0.48-0.86，P=0.003）。安全性方面，T-DXd治疗组≥3级不良事件（AEs）发生率为52.6% ，TPC组为67.4% 。接受T-DXd治疗的患者中有12.1% 发生了药物治疗相关间质性肺病或肺炎（ILD/p）。所有患者人群中，5级AEs发生率为0.8% 。值得注意的是，在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，DB04研究的探索性生物标志物分析结果亮相（摘要号：1020）[7]。结果表明，无论PIK3CA突变、ESR1突变、内在亚型（Luminal A、Luminal B、HER2富集）或CDK4/6抑制剂耐药标志物如何，T-DXd相比TPC均可带来一致的临床获益。

TROP2靶点ADC方面，目前戈沙妥珠单抗（SG）已获得NMPA批准用于不可切除局部晚期或转移性的HR+/HER2-（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者。EVER-132-002研究[8]共纳入331例受试者（SG组166例，TPC组165例），中位年龄分别为53岁和51岁。患者转移阶段接受过的中位化疗线数为2线；49% 的受试者在转移阶段接受过CDK4/6抑制剂治疗。结果显示，SG与TPC组经盲法独立中心审查（BICR）评估的mPFS分别为5.5个月 vs 4.1个月（HR=0.622，95% CI，0.457-0.846）；研究者评估的mPFS分别为5.7个月 vs 4.1个月（HR=0.550，95% CI，0.411-0.736），mOS分别为20.5个月 vs 15.1个月（HR=0.583，95% CI，0.401-0.847）。安全性方面，SG组和化疗组分别有82% 和70% 患者发生≥3级治疗期间不良事件（TEAEs），SG组与化疗组相比最常见的≥3级TEAEs是中性粒细胞减少症（69% vs 62% ）、白细胞减少症（42% vs 37% ）和贫血（18% vs 6% ）。SG组和化疗组分别有68% 和40% 患者因TEAEs剂量中断，3% 和4% 患者因TEAEs治疗中断，25% 和32% 患者因TEAEs剂量减少，23% 和20% 患者因严重TEAEs剂量减少，各有1例患者因TEAEs死亡。

除SG外，TROP2靶点ADC德达博妥单抗（Dato-DXd）也已获得NMPA批准用于不可切除或转移性的HR+/HER2-（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者。TROPIN-Breast01（TB01）研究[9]研究共纳入732例患者，365人被分配到Dato-DXd组，367人被分配到研究者选择的化疗（ICC）组。大多数（82.5% ）患者接受过CDK4/6抑制剂治疗。研究结果显示，Dato-DXd与ICC相比，经BICR评估的mPFS分别为6.9个月 vs 4.9个月（HR=0.63，95% CI，0.52-0.76，P＜0.0001），各亚组与全人群获益一致。安全性方面，Dato-DXd组与ICC组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率分别为20.8% vs 44.7% 。其中，Dato-DXd组最常见的≥3级TRAEs为口腔炎（6.4% ）。此外，Dato-DXd组与化疗组因AEs所致的药物减量比例为20.8% vs 30.2% 、剂量中断比例为11.9% vs 24.5% 。

总结与展望

总体而言，HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗已进入精准分层诊疗新时代。ESR1、PIK3CA突变通过重塑信号通路导致传统治疗耐药，而基因检测技术的普及为这类患者的分层管理提供了基础。ADC药物凭借疗效特征，有望打破内分泌耐药后的治疗困境，提供高效新选择。

参考文献：[1] National Cancer Institute, Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer stat facts: female breast cancer subtypes[EB/OL]. (2024-10-22)[2025-6-22]. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html.[2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025[M]. 人民卫生出版社.[3] 中华医学会病理学分会,中国临床肿瘤学会病理专家委员会,国家病理质控中心. 中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测专家共识（2025版）[J]. 中华病理学杂志,2025,54(02)：120-125.[4] Brett JO, Spring LM, Bardia A, Wander SA. ESR1 mutation as an emerging clinical biomarker in metastatic hormone receptor-positive breast cancer. Breast Cancer Res. 2021;23(1):85. Published 2021 Aug 15. [5] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines).Breast Cancer.2025.v4.[6] Modi S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20. [7] Modi S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low, hormone receptor-positive (HR+) unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Exploratory biomarker analysis of DESTINY-Breast04. 2023 ASCO.1020.[8] Xu B, et al. Sacituzumab govitecan in HR+HER2- metastatic breast cancer: the randomized phase 3 EVER-132-002 trial. Nat Med. 2024 Dec;30(12):3709-3716. [9] Bardia A, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: Primary Results From TROPION-Breast01. J Clin Oncol. 2025 Jan 20;43(3):285-296.

上一篇：人真的力量无穷大

下一篇：怎么预防乳腺疾病？

参与评论