耐药机制决定换药方向。RET二次突变或旁路激活是最常见的分子逃逸途径，若基因检测发现RET守门突变(V804M/L/E)，可优先试用塞尔帕替尼；该药对守门位点亲和力更高，部分患者可再次获得≥6个月的无进展生存期。若出现MET、EGFR等旁路激活，则可考虑MET抑制剂（赛沃替尼）或EGFR-TKI（奥希替尼）联合RET抑制，通过双通路阻断延缓再次耐药。当缺乏可靶向突变时，含铂双药化疗±免疫检查点抑制剂仍是可靠的后线选择，客观缓解率可维持25%–30%，但需权衡骨髓抑制及乏力等毒性。

影像学与症状“双反弹”是核心线索。典型场景为：①CT/MRI提示靶病灶长径总和增加≥20%或出现新发转移；②血清CEA、CYFRA21-1等肿瘤标志物由下降转为持续上升；③原有咳嗽、骨痛、呼吸困难等症状再次加重。部分患者还会伴随中枢神经系统进展，表现为头痛、视乳头水肿或癫痫，提示药物难以穿透血脑屏障。若出现上述任一信号，应即刻启动基因检测与影像评估，以区分真性进展与假性进展。

必须空腹，否则血药浓度下降约30%。说明书明确要求：每日一次400mg，服药前至少2h、服药后至少1h内禁食，清水送服即可。食物（尤其是高脂餐）会延缓胃排空并诱导CYP3A4代谢，显著降低暴露量，可能使 RET 抑制不足而提前诱发耐药。若漏服且距下一次用药>12h，可立即补服；如≤12h则跳过，严禁双倍补服以免加重高血压或QTc延长等毒性。