乳腺癌，从分子分型层面看疾病可能之变化

小五

来源:觅健 2025-11-19 11:30:54

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关键词：化疗内分泌治疗

乳腺癌，从分子分型层面看疾病可能之变化

杜井富

2025年09月03日 23:05

贵州

不同类型乳腺癌概述

一、Luminal A 型乳腺癌

Luminal A 型乳腺癌在乳腺癌患者中占比较大，雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）呈现强阳性，且表达水平颇高，意味着雌激素和孕激素对肿瘤细胞的生长起着关键的刺激作用。同时，人表皮生长因子受体 2（HER2）为阴性，并且肿瘤细胞增殖指数（Ki-67）相对较低。

二、Luminal B 型乳腺癌

Luminal B 型乳腺癌可细分为两种亚型，即 HER-2 阴性 Luminal B 型和 HER-2 阳性 Luminal B 型。

HER-2 阴性 Luminal B 型乳腺癌的特点是 ER 和 PR 虽为阳性，但表达水平不如 Luminal A 型高，且 Ki-67 指数较高。治疗时，手术是基础，然后会结合内分泌治疗和化疗来综合控制病情。

HER-2 阳性 Luminal B 型乳腺癌则更为复杂，因为除了 ER 和 PR 阳性外，HER2 也呈阳性。

三、HER-2 阳性乳腺癌

HER-2 阳性乳腺癌的特点是肿瘤细胞表面的 HER-2 受体出现过度表达。HER-2 作为一种与肿瘤细胞生长、存活和转移紧密相关的蛋白，其过度表达使得这类乳腺癌往往具有较强的侵袭性和转移性，病情进展可能较为迅速。

四、三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌相对较为棘手，它的 ER、PR 和 HER2 均为阴性，缺乏常见的治疗靶点，治疗主要依赖化疗，可选的药物包括紫杉类、蒽环类等。各类乳腺癌的复发高峰

Luminal A 型乳腺癌，复发高峰相对较晚，多数出现在术后5-10年，肿瘤细胞增殖速度较为缓慢，所以在初始治疗后的数年里，复发风险是逐渐增加的，随后会保持在一个相对较低但持续的水平。

Luminal B 型乳腺癌则相对复杂一些。其中，HER-2 阴性的 Luminal B 型乳腺癌复发高峰在术后3-5年，而 HER-2 阳性的 Luminal B 型乳腺癌复发高峰则更早，可能在术后2-3年。

三阴性乳腺癌的情况较为严峻，其复发高峰通常在术后1-3年。由于缺乏雌激素受体、孕激素受体和 HER-2 受体的表达，治疗手段相对有限，具有较强的侵袭性和转移性，复发速度快且风险高一些。不同类型乳腺癌易转移部位

癌细胞可以通过血液循环、淋巴系统或直接蔓延等途径，转移到身体的其他部位。常见的转移部位包括骨、肺、肝、脑等。

骨是乳腺癌常见的转移部位之一。当癌细胞转移至骨骼后，会破坏骨质，导致患者出现疼痛，尤其是在夜间或活动时疼痛加剧。严重情况下，还可能引发骨折，影响患者的行动能力。

肺转移会对患者的呼吸功能产生影响。起初，患者可能只是轻微的咳嗽，随着病情进展，会出现呼吸困难、胸痛等症状。若不及时治疗，可能会导致呼吸衰竭。

肝转移可能影响肝脏的正常代谢和解毒功能，表现为黄疸、食欲不振、腹胀、肝区疼痛等。

脑转移则较为凶险，由于大脑结构和功能的重要性，患者可能会出现头痛、呕吐、视力模糊、肢体无力、神经功能障碍等症状，严重威胁生命。

不同分子分型的乳腺癌，其复发转移的部位也有所侧重。

♦️Luminal A 型乳腺癌，因其肿瘤细胞表面的激素受体特点，较易转移至骨和淋巴结。

♦️Luminal B 型乳腺癌的增殖活性和侵袭性相对较高。除了骨和淋巴结，肺、肝等器官也是常见的转移部位。

♦️HER-2 阳性乳腺癌，由于 HER-2 信号通路的激活，促进了肿瘤细胞的生长、侵袭和血管生成。这使得癌细胞更容易进入血液循环，导致肺、肝等内脏器官成为转移的常见部位。♦️三阴性乳腺癌，由于缺乏雌激素受体、孕激素受体和 HER-2 受体的表达，具有较强的侵袭性和转移性。肺、脑等部位常常成为其转移的目标，可能与该类型肿瘤的高度异质性、缺乏有效的治疗靶点以及特殊的生物学行为有关。

影响复发和转移的因素

一、治疗

手术作为主要的治疗手段之一，若肿瘤清除不彻底，残留的癌细胞如同未被剿灭的敌军残部，极易重整旗鼓，导致病情复发。

化疗就像一场大规模的“化学战争”，药物是我们的武器。然而，剂量不足或疗程欠缺，都可能让部分癌细胞成为“漏网之鱼”，为日后的祸端埋下伏笔。

放疗则如同精确制导的导弹，若其照射范围不准确或时机把握不当，也难以对癌细胞造成有效打击。

内分泌治疗和靶向治疗是现代医学的“新式武器”，但需要依据患者肿瘤的具体特征和身体状况量身定制方案。倘若治疗方案选择不当，或者患者未严格遵循医嘱按时按量服药，治疗效果必然大打折扣，增加复发和转移的风险。

二、个体差异

年轻患者新陈代谢较快，癌细胞可能更为活跃，因而复发和转移的风险相对较高。

基础疾病也不容忽视，糖尿病、高血压等慢性疾病会削弱患者的身体抵抗力，使得对抗癌细胞的力量减弱。

长期熬夜、吸烟、酗酒、压力过大、缺乏运动以及不健康的饮食，都会使身体的免疫防线变得脆弱，给癌细胞以可乘之机。部分患者在治疗结束后，放松警惕，重拾不良生活习惯，这无疑是给癌细胞的复苏提供了温床。

三、肿瘤本身的特性

肿瘤越大，癌细胞的数量越多，侵犯范围可能越广，彻底清除的难度也就越大，复发和转移的可能性相应增加。

肿瘤分级越高，癌细胞越具侵袭性，扩散的风险也就越高。

早期乳腺癌通常较容易治疗，复发和转移的风险相对较低，而晚期乳腺癌，癌细胞可能已广泛播散，隐匿在身体的各个角落，治疗难度显著增加，复发和转移的几率也大幅提升。

用不用联合卵巢功能抑制剂？

绝经前女性，雌激素的主要来源是卵巢。常用的内分泌治疗药物他莫昔芬，阻止雌激素与癌细胞上的受体结合，从而发挥治疗作用。

然而，他莫昔芬基本不影响卵巢自身产生雌激素，为了更好的治疗效果，从根源上抑制雌激素的产生，需要考虑卵巢功能抑制强化治疗。

目前，卵巢功能抑制主要有三种方式：手术、放疗以及药物治疗。其中，卵巢功能抑制剂因其便利性和有效性，成为临床上最为常用的选择。

但并非所有绝经前患者都需要使用卵巢功能抑制剂，复发风险很低的患者通常不在推荐之列。

那么，哪些患者属于复发风险很低的类型呢？

首先，如果患者淋巴结阴性，同时满足以下条件，则可归为低危：肿瘤大小pT≤2cm，组织学级别为G1，脉管浸润阴性，HER-2阴性，年龄大于35岁，ER/PR阳性且Ki67≤20% 或在实验室中位值以下。

其次，在淋巴结阴性且ER阳性、HER-2阴性的情况下，如果患者不满足上述条件，但通过多基因检测评估为低危的，同样也属于低危患者。对于绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌患者，卵巢功能抑制OFS是一种非常有效的治疗策略。绝经前用芳香化酶抑制剂？

绝经前患者若卵巢功能未受抑制而单独使用芳香化酶抑制剂，如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等，治疗效果常不理想，甚至可能产生反作用。

但当使用卵巢功能抑制剂形成人工闭经，模拟绝经后状态，再联合芳香化酶抑制剂进行治疗时，效果要强于联合他莫昔芬。

那么，哪些绝经前患者更适合采用这种更强的治疗方案呢？首先，当患者的淋巴结阳性≥4个时，推荐使用卵巢功能抑制剂联合芳香化酶抑制剂的方案。

其次，对于淋巴结阳性1-3个的患者，如果同时伴有组织分级G3、或Ki-67≥20% 、或肿瘤直径≥5cm等情况，也可以考虑应用这种联合方案。尽管使用上述联合方案并非最佳推荐，但在综合评估患者的具体情况后，也可作为一种治疗选择。绝经前患者用CDK4/6抑制剂？

当前，已有四种CDK4/6抑制剂被批准用于临床。在我国，国家食品药品监督管理局仅批准了阿贝西利用于早期乳腺癌的辅助治疗。

需要明确的是，阿贝西利并非传统意义上的内分泌治疗药物，严格来说，它属于靶向治疗药物。但是，当阿贝西利与内分泌药物联合使用时，往往能发挥出更为显著的治疗效果。

那么，对于绝经前的患者，哪些情况推荐使用阿贝西利呢？

首先，如果患者的淋巴结阳性个数达到4个及以上，阿贝西利是强烈推荐使用的。

其次，如果淋巴结阳性个数是1-3个，但是同时存在组织分级G3、或Ki-67≥ 20% 、又或者肿瘤直径≥5cm这些情况，阿贝西利联合内分泌治疗也应被考虑。绝经后患者用CDK4/6抑制剂？

绝经后，卵巢不再分泌雌激素，此时体内的雌激素主要来源于雄激素的转化，而这个转化过程得依赖芳香化酶。正因如此，芳香化酶抑制剂成为了绝经后内分泌治疗的主要用药。

术后要不要用阿贝西利联合强化治疗呢？一般来说，对于复发风险高的患者，推荐应用！那什么样的情况属于高复发风险呢？

首先，如果患者的淋巴结有4个及4个以上是阳性。另外，如果淋巴结是1-3个阳性，但若同时伴有其它危险因素中的一个，也属于高复发风险。

这些危险因素包括肿瘤组织分级是G3，或者肿瘤大小超过5厘米，又或者Ki-67大于等于20% 。

阿贝西利通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）的活性，从而阻止癌细胞的生长和分裂。当阿贝西利和芳香化酶抑制剂联合使用时，能够实现强化治疗，提高治疗效果。

然而，阿贝西利可能会带来一些副作用。在血液方面，可能会出现白细胞减少、贫血等问题，还有腹泻、疲劳等症状。

OFS的主要目的在于迅速且有效地将患者体内的雌激素水平降低至绝经后水平，形成人工绝经，从而抑制激素受体阳性乳腺癌细胞的生长。

目前，实现OFS的方法包括手术去势、放疗去势以及药物去势。

然而，手术和放疗去势存在不可逆性和一定的并发症风险，放疗还有抑制不完全的情况，相比之下，药物去势，如戈舍瑞林、亮丙瑞林等，因其良好的疗效和相对较小的副作用，更受青睐。

我们常说的肚皮针，即卵巢功能抑制剂，因其注射方式通常为腹壁皮下注射而得名。《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》明确建议，在绝经前激素受体阳性早期乳腺癌的OFS治疗中，优先选择药物去势GnRHa，即卵巢功能抑制剂。

但需要注意的是，在首次使用这类药物进行给药的初期，可能会出现一种被称为“点火效应”的现象。在用药初期，会短暂地刺激促卵泡激素FSH和黄体生成素LH的升高，从而导致卵巢分泌激素出现短暂的升高，有可能还有月经出现，称之为点火效应！

不过，大家不必对此过于担忧，虽然短期内激素水平有所波动，但从长期来看，药物依然能够有效地实现抑制卵巢功能、降低雌激素水平的目标。哪些患者需要肚皮针治疗？

首先，对于低危患者，推荐使用选择性雌激素受体调节剂SERM单药治疗，比如他莫昔芬、托瑞米芬等，那么，什么样的情况属于低危呢？

当患者同时具备以下条件时可认为是低危：肿瘤大小 pT≤2cm；组织学Ⅰ级，意味着肿瘤细胞的分化较好；LVI 阴性，即淋巴血管浸润阴性；HER-2阴性；年龄≥35岁；Ki-67≤20% 或处于实验室中位值。

此外，如果患者HER-2阴性但不满足上述所有条件，然而通过多基因检测为低危，也属于低危患者。

除了低危情况外，中高危的绝经前激素受体阳性乳腺癌患者，则推荐接受OFS的内分泌治疗。另外，对于使用芳香化酶抑制剂AI代替SERM治疗的绝经前患者，也需要同时接受OFS治疗。这是因为AI主要作用于绝经后女性，绝经前女性体内的雌激素主要由卵巢产生，使用 AI时抑制卵巢功能能够更好地发挥治疗作用，否则可能有不利的作用。

何时启动肚皮针？

内分泌治疗，肚皮针GnRHa（促性腺激素释放激素类似物）的使用时机也是备受关注。化疗多会对卵巢功能造成严重损伤！

女性的卵泡数量在出生时就已确定，且不会再增加，化疗引起的卵泡细胞凋亡会极大地消耗卵巢储备，甚至导致卵巢纤维化。这种损伤程度与化疗方案以及化疗药物的累积剂量密切相关。

在决定乳腺癌辅助内分泌治疗方案时，需要依据患者化疗前的卵巢功能状态。如果患者希望保护卵巢功能，那么推荐在化疗的同时使用GnRHa，不仅不会影响患者的生存获益，还能在一定程度上保护卵巢功能。

目前，国内的共识是，对于绝经前的乳腺癌患者，无论其激素受体是阳性还是阴性，在（新）辅助化疗前和化疗过程中，都建议使用卵巢功能抑制药物，以降低卵巢功能早衰的发生风险，并减少对生育能力的损害。

一般推荐在化疗前2周开始使用GnRHa，每28天一次，一直持续到化疗结束后2周给予最后一剂药物。

如果不考虑卵巢保护这一因素，GnRHa可以与化疗同时开始，或化疗结束后序贯使用，推荐是序贯治疗。

需要注意的是，对于已经接受化疗的患者，⚠️不推荐先确认卵巢功能状态再使用GnRHa，因为化疗对卵巢损伤恢复时间比较长，化疗结束时不能确定是不是生理性绝经状态，若要等待则延误治疗时机。肚皮针会耐药吗？

耐药？

一些资料认为，在内分泌治疗过程中，如果出现疾病进展，也就是出现肿瘤增长、或复发转移的情况，被认为是耐药。

对于肚皮针，若其未能完全抑制卵巢功能，导致卵巢逃逸的情况发生，从某种程度上讲，也应视为耐药，毕竟没有达到预期治疗效果。

无论是3个月剂型还是1个月剂型的GnRHa（促性腺激素释放激素类似物），都具有快速持久降低雌二醇水平的作用。它们能够在2-4周内迅速发挥作用，将雌二醇水平降至30ng/L 以下，并在整个治疗期间使患者维持在绝经后水平。

注意，卵巢功能抑制剂的降雌作用是可逆的。据统计，约85% 的患者在停药后2年可以恢复月经，而且患者越年轻，恢复月经的概率越大。

多项研究对这两种剂型GnRHa的卵巢逃逸率进行了报告。3个月剂型GnRHa的卵巢逃逸率在4.80% -9.38% 之间，1个月剂型的卵巢逃逸率则为3.60% -12.20% 。

也就是说，⚠️⚠️⚠️使用卵巢功能抑制剂治疗，确实存在一定比例的患者可能出现卵巢功能抑制不完全、耐药的情况。

若卵巢功能抑制不完全，雌二醇E2水平未能降低到绝经后水平，影响内分泌治疗的效果，增加疾病复发或进展的风险。此外，还可能出现➡️月经恢复、➡️甚至意外妊娠的情况。

相关领域的指南共识明确指出，针对接受卵巢功能抑制剂治疗的患者，在去势过程中，🚩并不建议将常规监测雌激素水平。

为什么？

首先，性激素在体内的含量甚微，其检测不仅要求高精度的检测方法和严格的实验室条件，还有个体差异。其次，目前，对检测结果还没有统一的参考标准。

如果怀疑卵巢功能抑制不完全、耐药（可能由注射技术不熟练、药物剂型更换或患者出现卵巢功能恢复迹象，如月经再现或更年期症状波动等）时，进行雌激素水平检测可作为辅助诊断，帮助我们做出决策。

根据《中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶临床应用共识》中提出🚩原则性指导，推荐FSH水平大于40U/L且E2水平低于30pg/mL作为绝经后状态参考标准。

强调的是，这一推荐虽具指导意义，但并非绝对统一的标准，而是基于当前实践原则提出的参考范围。卵巢功能抑制剂耐药机制

一方面，患者对GnRHa（促性腺激素释放激素类似物），比如亮丙瑞林、戈舍瑞林【1】可能形成抗体，这两种药是结构相似的多肽化合物，可为啥会这样，目前还没完全搞清楚。

另一方面，可能是【2】对FSH抑制不够充分，导致卵巢逃逸、耐药！有些复杂，难理解。

也许是因为促性腺激素分泌的LH和FSH会受GnRH 脉冲强度影响，GnRH激动剂的垂体受体阻滞能被内源性 GnRH 分泌的增加给抵消掉一部分。或者是 GnRH 激动剂类似物直接或间接改变了调节FSH的性腺因子分泌。还有可能是它直接影响了垂体内调节FSH的蛋白产生。甚至在一些治疗中加了雄激素，也会让 FSH 水平升高。如何应对耐药？

首先，对于使用GnRHa（促性腺激素释放激素激动剂）治疗的患者，如果在注射第一针后出现出血，不必过于惊慌。通常是由于“点火效应”导致卵巢激素短暂升高引起的出血，只要出血量不多，暂时观察即可，无需立即就诊。

但如果在使用GnRHa 三个月后仍有出血，就需要重视了，➡️应当检测雌激素水平。♦️假如检测发现雌激素E2处于绝经后水平，而患者正在使用他莫昔芬TAM等药物，那么就需要联合妇科检查，看看是否存在子宫内膜方面的疾病，同时也要留意排除其他疾病导致的出血。

♦️如果雌激素E2和卵泡刺激素FSH水平经检测恢复到绝经前水平，或伴随月经的重新出现，这提示卵巢功能可能已恢复，此时应考虑调整治疗方案。

选择一：应停止使用芳香化酶抑制剂AI，并改回雌激素受体调节剂SERM，如他莫昔芬或托瑞米芬进行治疗。这一转换是基于SERM类药物在绝经前女性中表现出的良好疗效和安全性，它们能够阻断雌激素与受体的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长。

选择二：若患者已接受卵巢去势治疗（如卵巢切除术或卵巢放疗）但仍需继续芳香化酶抑制剂AI治疗时，应密切监测其E2和FSH水平以及临床症状，以评估卵巢功能是否真正被抑制。

比如，有人建议50岁左右、无生育要求的患者朋友可考虑切除双侧卵巢。

结语

在乳腺癌的治疗中，内分泌治疗无疑是一把重要的利剑，而对于绝经前的患者来说，肚皮针（卵巢功能抑制剂）的应用时机和耐药问题确实也需要我们关注。

正如前文所提及，若患者有卵巢保护的需求，肚皮针应在化疗前2周启动，最大程度地减少化疗对卵巢功能的损害，为患者保留生育的希望。

而对于没有生育要求的患者，推荐在化疗结束后序贯启动肚皮针，以协同其它内分泌治疗药物，共同抑制肿瘤细胞的生长。

然而，卵巢功能抑制剂的治疗效果并非万无一失，存在卵巢逃逸的情况，尤其是在年轻、超重的患者中多见一些。但我们不要因此而感到沮丧，对于绝大多数患者而言，肚皮针仍然是具有显著意义的治疗选择。

当面对卵巢逃逸、耐药等现象时，及时调整治疗方案。根据患者的个体情况，综合考虑肿瘤的特征、患者的身体状况、治疗反应等多方面因素，制定出适合的个性化治疗策略，提高