乳腺癌转移过程中，肺免疫重建的时间进程

小五

来源:觅健 2025-10-14 01:10:50

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关键词：转移布加替尼

文献阅读第23期：Cancer Cell，乳腺癌转移过程中，肺免疫重建的时间进程，IF=30.9

原创

李尽心，谭兆洁

本科生科研启蒙文献导读

2025年08月25日 20:00

安徽

这篇文章研究了乳腺癌转移过程中肺部免疫重塑的时间进展。通过纵向单细胞RNA测序分析，研究人员探索了从原发肿瘤到前转移微环境形成，再到转移扩展阶段的免疫细胞动态变化。研究显示，TLR-NFκB炎症程序通过外周来源和组织常驻的髓系细胞作用，与前转移微环境的形成密切相关。研究还揭示了自然杀伤细胞（NK细胞）在原发肿瘤和转移微环境中的不同调控，以及IGF1和CCL6信号通路在转移进程中的动态变化。那么接下来，我们将以一问一答的形式来展开说说这项研究。问题一：首先在乳腺癌转移过程中，免疫细胞在肺部微环境中的种类和比例有什么变化？发现一：研究使用PyMT小鼠模型和4T1乳腺癌转移模型，分析了从肿瘤发生到转移扩展过程中的免疫细胞群体变化。研究发现，在转移的不同阶段，肺部免疫细胞的组成和功能逐步改变。例如，早期阶段肺部的免疫环境主要由常驻的巨噬细胞和少量的外来免疫细胞组成。而随着转移过程的推进，骨髓来源的免疫细胞如中性粒细胞、单核细胞及其衍生的巨噬细胞开始大量迁移至肺部，这些细胞在转移微环境中的比例逐渐上升。同时，NK细胞的比例也发生了变化，由原发肿瘤中抑制型的NK细胞转变为更具细胞毒性的NK细胞，这种变化为转移微环境的免疫反应提供了支持。免疫细胞的种类、功能和相互作用在不同转移阶段显示出显著的动态变化，特别是髓系细胞在前转移微环境中的作用，表明肿瘤驱动的免疫重塑是转移进程的关键。问题二：那么上述免疫细胞种类和比例的变化是怎样参与到转移过程中的免疫重塑的？发现二：髓系细胞，尤其是CD14+激活的髓系抑制性细胞（MDSCs），在肿瘤微环境中通过TLR-NFκB信号通路发挥重要作用。在转移初期，肺部的巨噬细胞通过TLR-NFkB通路被激活，促使这些免疫细胞在转移微环境中启动一系列炎症反应。随着转移的推进，TLR-NFkB通路在这些巨噬细胞和其他免疫细胞中持续激活，导致了免疫细胞的活化与免疫耐受现象的加剧。这些免疫细胞通过分泌细胞因子和趋化因子，进一步促进了转移微环境的免疫重塑，增强了肿瘤的转移能力。肿瘤来源的信号通过激活这些细胞，促进免疫抑制和肿瘤转移。此外，髓系细胞在转移晚期的比例增加，进一步推动了免疫微环境的免疫逃逸特征。问题三：其中的自然杀伤细胞（NK细胞）在转移过程中的功能变化是怎样的？发现三：在PyMT小鼠的转移微环境中，NK细胞的免疫调节亚群与细胞毒性亚群的比例发生了变化。尽管NK细胞通常具有抗转移作用，在转移的肺部微环境中，NK细胞的功能发生了转变，逐渐从免疫抑制型转变为细胞毒性较强的型态。这种转变使得NK细胞能够更有效地识别和杀伤转移肿瘤细胞，然而也揭示了转移过程中可能存在的免疫逃逸机制，可能肿瘤细胞通过某些途径抑制了NK细胞的功能。细胞毒性NK细胞的比例逐渐增加，表明免疫微环境中的炎症反应可能通过改变NK细胞的功能来影响转移进程。问题四：免疫细胞之间的信号传导网络在转移过程中发生了怎样的变化？发现四：在转移过程中，免疫细胞之间的信号传导网络经历了显著的动态变化。通过分析免疫细胞间的细胞间通讯，研究发现，转移微环境中免疫细胞之间的信号传递模式不断变化。例如，IGF1和CCL6信号通路在转移的不同阶段表现出不同的调控模式。在转移的早期阶段，IGF1-IGF1R信号在免疫细胞之间的互动中起到重要作用，随着转移的推进，这一信号通路逐渐减弱。另一方面，CCL6信号在免疫细胞中的表达则在转移过程后期有所上升，表明免疫细胞间的细胞因子交流在推动转移微环境免疫重塑中起到了核心作用。这些信号通路与免疫细胞的活化和转移微环境的形成密切相关，可能成为未来抗转移免疫疗法的潜在靶点。

Figure 1：PyMT小鼠肺部免疫细胞的纵向scRNA-seq分析揭示转移微环境中的免疫细胞组成动态

(A) 实验方法示意图。PyMT+小鼠的肺部被解剖、分散并冷冻保存，然后进行MULTI-seq条形码标记、CD45+免疫细胞富集和scRNA-seq分析。

(B) 使用统一流形逼近与投影（UMAP）可视化免疫基因表达空间，按细胞类型着色，并显示每种细胞类型的前3个差异表达基因的点图。点的颜色表示表达水平，点的大小表示每个基因表达的细胞比例。

(D) 条形图描述了转移过程中细胞类型比例的变化。数据表示为所有样本相对所有免疫细胞的平均值±SEM。显著变化在插图中标示，p值热图（n = 29个样本；propeller test）。Figure 2：免疫细胞亚群的基因表达和转移过程中比例的变化

(A) IM基因表达空间的UMAP可视化，按亚型或注释标记基因着色，并展示转移过程中亚型比例的变化。比例数据表示为所有IM相对所有样本的平均比例±SEM（n = 29个样本）。*p < 0.05 propeller test。

(B) Crip1高表达Cav1+标志基因的Z得分热图，显示IM亚型的表达。

(D) 转移阶段密度在AM基因表达空间的UMAP可视化，并展示转移过程中亚型比例的变化。比例数据表示为所有AM相对所有样本的平均比例±SEM（n = 29个样本）。*p < 0.05 propeller test。Figure 3：Cd14+炎症性AM亚群的转录特征与TLR-NFkB炎症信号的关联

(A) AM基因表达空间的UMAP可视化，按主要AM亚型（例如抗原、过敏和脂质AM）子集化着色，并显示NMF8模块得分或亚型。炎性亚群（红色）被识别为具有升高的TLR-NFkB标志基因表达和NMF8模块得分的簇。

(B) 通过TLR-NFkB炎性标志基因对AM基因表达空间进行子集化，并展示UMAP可视化。

(D) 棒棒图展示NMF8转录标志基因中的Hallmark基因集的富集情况。虚线表示统计学显著性阈值（p < 0.01，超几何检验）。

(E) 通过CD14+‘‘激活’’MDSC模块得分对AM基因表达空间进行UMAP可视化。

(F) 散点图展示CD14+ ‘‘激活’’MDSC与AM中NMF8模块得分之间的相关性。细胞按炎症状态着色。 Figure 4：骨髓来源的免疫细胞亚群特征化揭示转移过程中DC亚群、成熟中性粒细胞脱颗粒和激活的免疫反应

(A) 单核细胞基因表达空间的UMAP可视化，按亚型着色，并展示转移过程中亚型比例的变化。比例数据表示为所有单核细胞相对所有样本的平均比例±SEM（n = 29个样本）。

(B) 中性粒细胞基因表达空间的UMAP可视化，按亚型、TLR-NFkB炎症标志基因或CD14+“激活”MDSC模块得分着色，并展示转移过程中亚型比例的变化。比例数据表示为所有中性粒细胞相对所有样本的平均比例±SEM（n = 29个样本）。

(D) 树突状细胞基因表达空间的UMAP可视化，按亚型着色，并展示转移过程中亚型比例的变化。比例数据表示为所有树突状细胞相对所有样本的平均比例±SEM（n = 29个样本）。Figure 5：炎症性单核细胞和IM亚群的基因表达特征与TLR-NFkB炎症信号的关联

(A) 单核细胞和IM基因表达空间的UMAP可视化，按NMF19模块得分、亚型或CD14+ ‘‘激活’’MDSC模块得分着色。炎性亚群（红色）被识别为具有升高的TLR-NFkB标志基因表达和NMF19模块得分的簇。

(B) 条形图描述了炎性单核细胞和IM在转移过程中比例的变化。数据表示为所有单核细胞或IM相对所有样本的平均比例±SEM（n = 29个样本）。

(D) Lollipop图展示在NMF19转录标志基因中富集的Hallmark基因集。虚线表示统计学显著性阈值（p < 0.01，超几何检验）。

(E) 使用流式细胞术测量中性粒细胞、AMs和单核细胞在转移过程中CD14膜蛋白的丰度，展示密度图和箱线图。箱线图显示CD14丰度几何均值的四分位范围和中位数，须为±1.5倍四分位范围（每个阶段n = 5个肺；点代表单个肺样本）。

(F) PyMT验证队列中单核细胞和中性粒细胞基因表达空间的UMAP可视化，按亚型或NMF19模块得分着色，并展示炎性亚群的比例变化。数据表示为所有单核细胞或中性粒细胞相对所有样本的平均比例±SEM（n = 18个样本）。

(G) 4T1模型中单核细胞和嗜碱性粒细胞基因表达空间的UMAP可视化，按亚型或NMF19模块得分着色，并展示炎性亚群的比例变化。数据表示为所有单核细胞或嗜碱性粒细胞相对所有样本的平均比例±SEM（n = 29个样本）。

(H) 大脑MAM基因表达空间的UMAP可视化，按供体（以及原发肿瘤类型）、MAM亚型或NMF19模块得分着色，并通过散点图展示NMF19、S100A8+ MAM和APOE+ MAM模块得分之间的关系。散点图中的细胞按亚型着色。

Figure 6：转移过程中NK细胞和T细胞、B细胞的免疫抑制特征

(A) NK细胞基因表达空间的UMAP可视化，按细胞亚群着色，展示转移过程中亚群比例的变化。

(B) 通过流式细胞术检测NK细胞亚群的比例变化，展示细胞毒性NK细胞和免疫调节性NK细胞的比例变化。

(D) T细胞基因表达空间的UMAP可视化，展示转移过程中T细胞亚群的变化。

(E) B细胞基因表达空间的UMAP可视化，展示转移过程中B细胞亚群的变化。Figure 7：转移过程中免疫细胞间信号传导网络的变化与转移微环境的免疫重塑

(A) 加权网络图展示CXCL2-CXCR2信号传递，根据转移阶段分组。节点按细胞类型着色，边缘按信号传递概率加权，并按发送细胞类型着色。

(B) 小提琴图展示Igf1和Igf1r在各细胞类型中的表达，按转移阶段分组。黑点表示平均表达。IMs在图中被突出显示。

(D) CCL6-CCR1/2信号传递的加权网络图。节点按细胞类型着色，边缘按信号传递概率加权，并按发送细胞类型着色。

(E) 小提琴图展示CCL6在所有细胞类型中的表达，按转移阶段分组。黑点表示平均表达。Neutrophils和AMs在图中被突出显示。

(F) 小提琴图展示转移过程中中性粒细胞和AM亚型中CCL6表达的变化，按转移阶段分组。黑点表示平均表达。显著的CCL6表达变化在p值热图中标示（Wilcoxon秩和检验）。综上，本研究揭示了乳腺癌转移过程中肺部免疫微环境的动态变化，并且深入了解了髓系细胞与免疫逃逸的关系。研究中发现的TLR-NFκB炎症反应和自然杀伤细胞的功能变化，可能为临床上设计针对免疫微环境重塑的治疗策略提供新思路。此外，IGF1和CCL6信号通路的发现，可能为开发抗转移免疫疗法提供了新的靶点，促进癌症转移的早期干预。（编辑：李尽心，岳朝阳，蒋宽耀，徐渝洋，谭兆洁）

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