宋尔卫团队发现高剂量化疗+自噬抑制剂，效果更佳？

小五

来源:觅健 2025-10-04 07:05:08

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关键词：II期I期布加替尼化疗靶向治疗

乳腺癌治疗的“双管齐下”：宋尔卫团队发现高剂量化疗+自噬抑制剂，效果更佳？

原创

言午牧之

CNS文献精读会

2024年12月30日 07:15

浙江

01 文献信息题目：Targeting autophagy plus high-dose CDK4/6 inhibitors in advanced HR+HER2− breast cancer: A phase 1b/2 trial

杂志：Med

通讯作者：中山大学孙逸仙纪念医院——宋尔卫

发表时间：2024-12-27

DOI：10.1016/j.medj.2024.11.01202In BriefHAPPY NEW YEAR研究背景:细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6is）联合内分泌治疗（ET）已被推荐作为晚期激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2−）乳腺癌的一线治疗方案，因为其平均无进展生存期（mPFS）较长，可达24.8–33.6个月。然而，约20% 的患者在6个月内出现快速疾病进展，几乎所有患者最终都会面临疾病进展。一线治疗中使用CDK4/6i失败后，临床医生通常会转向其他策略，包括另一种类型的CDK4/6i和ET，或采用其他分子靶向治疗，如PI3K抑制剂。然而，这些替代方法只能将mPFS延长4-6个月，并且通常伴有严重的毒副作用。导致耐药性的一个关键因素是CDK4/6is的给药策略。通常，临床推荐的CDK4/6is剂量远低于临床前模型中确定的最大耐受剂量（MTD），这是为了减轻严重的骨髓毒性，但代价是降低了抗肿瘤疗效。更糟糕的是，即使是最初反应良好的患者，施用低剂量CDK4/6i也可能诱导产生耐药性。因此，仍然迫切需要找到最佳治疗方案，以最大限度地提高晚期HR+/HER2−乳腺癌患者使用CDK4/6is的安全性和疗效。肿瘤发展中的自噬表现出双重作用，既有有利的影响，也有有害的影响。羟氯喹（HCQ）是一种自噬抑制剂，可破坏溶酶体酸化和酶活性，被用作自身免疫性疾病的治疗药物。据报道，自身免疫性疾病与癌症发生的风险有关。然而，HCQ治疗乳腺癌的益处证据有限。一些研究报告称，使用HCQ靶向自噬可以增强抗肿瘤作用。研究者在临床前研究中发现，HCQ联合高剂量CDK4/6i表现出显著的抗肿瘤疗效，且安全性可控。因此，他们计划前瞻性地研究HCQ联合CDK4/6i在晚期HR+/HER2−乳腺癌患者中的安全性和疗效。

科学问题:核心科学问题：在晚期HR+/HER2−乳腺癌患者中，将自噬抑制剂HCQ与CDK4/6i联合使用是否安全有效？围绕这个问题，可以分解出以下几个关键问题点：与标准剂量的CDK4/6i相比，高剂量CDK4/6i是否能提高抗肿瘤疗效？

HCQ是否能增强高剂量CDK4/6i的抗肿瘤作用？

HCQ联合高剂量CDK4/6i的安全性如何？是否会出现不可接受的毒副作用？03机制图HAPPY NEW YEAR帕博西尼（Palbociclib，Pal）联合羟氯喹治疗的临床试验设计，包括I期剂量爬坡阶段和II期扩展阶段。整体设计思路：这项研究旨在评估帕博西尼联合羟氯喹在肿瘤治疗中的安全性和初步疗效。研究分两个主要阶段进行：I期剂量爬坡（3+3设计）：确定帕博西尼联合固定剂量HCQ的最大耐受剂量（MTD）和推荐的II期剂量（RP2D）。II期扩展：使用RP2D进一步评估该联合方案的疗效和安全性。I期剂量爬坡阶段（Phase 1 Dose Escalation (3+3)）：3+3设计：这是一种常见的I期临床试验设计方法。起始剂量组纳入3名患者，如果在该剂量下未观察到剂量限制性毒性（DLT），则下一剂量组增加剂量，再纳入3名患者。如果某个剂量组出现1例DLT，则在该剂量组再纳入3名患者，以进一步评估该剂量的安全性。如果6名患者中有2例或以上出现DLT，则认为该剂量超过了MTD，需要降低剂量进行探索。剂量组设置：该研究设置了三个剂量组：Cohort A (n=3)：帕博西尼 100mg 每日一次 (qd) + 羟氯喹 600mg 每日两次 (bid)Cohort B (n=3)：帕博西尼 150mg 每日一次 + 羟氯喹 600mg 每日两次Cohort C (n=3)：帕博西尼 200mg 每日一次 + 羟氯喹 600mg 每日两次固定HCQ剂量：可以看到，羟氯喹的剂量在所有剂量组中都是固定的，为600mg 每日两次。这意味着研究者主要关注帕博西尼剂量的爬坡，以确定最佳的联合用药方案。II期扩展阶段（Phase II (RP2D) expansion cohort）：RP2D：在I期剂量爬坡阶段结束后，研究者会根据安全性数据和初步的疗效信号，确定一个推荐的II期剂量（RP2D）。从图中可以看出，II期扩展阶段选择的剂量是帕博西尼 200mg 每日一次 + 羟氯喹 600mg 每日两次，即I期中的最高剂量组。这可能意味着在I期研究中，该剂量组的安全性可接受，并且可能观察到了一定的疗效信号。样本量： II期扩展阶段计划纳入20名患者 (n=20)。更大的样本量有助于更准确地评估该联合方案的疗效和安全性。评估指标：该阶段将重点评估以下几个方面：血浆药物浓度（plasma concentration）：监测患者体内的药物浓度，以了解药物的药代动力学特征。肿瘤缩小情况（tumor downsizing）：评估肿瘤的客观缓解情况，例如肿瘤体积的缩小程度。图中展示了一个瀑布图的示意图，用于可视化肿瘤缩小的情况。LC3斑点检测（LC3 dots detection）： LC3是一种自噬相关蛋白，其在细胞中形成的点状结构（LC3斑点）是自噬活性的标志。检测LC3斑点可以帮助研究者了解HCQ对肿瘤细胞自噬的影响。图中展示了免疫荧光染色结果，显示了细胞中的LC3斑点（绿色）。04主要结论HAPPY NEW YEARHCQ联合高剂量CDK4/6i在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中显示出有希望的结果，表明该联合方案可能具有较好的抗肿瘤活性，包括：较高的客观缓解率（ORR），即肿瘤明显缩小的患者比例。较长的无进展生存期（PFS），即肿瘤没有明显进展的时间。临床获益率（CBR），包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定。HCQ联合高剂量CDK4/6i具有可控的毒性特征，表明该联合方案在安全性方面是可以接受的，没有出现不可耐受的严重不良反应。这对于临床应用至关重要。通过P62选择性自噬降解PTEN加速了乳腺癌细胞对CDK4/6i的耐药性，这是一个机制性的发现，揭示了耐药性产生的一种可能机制。PTEN是一种抑癌基因，其表达降低与肿瘤的发生发展和耐药性相关。研究发现，P62介导的选择性自噬会导致PTEN的降解，从而加速CDK4/6i的耐药性。这提示靶向P62或自噬通路可能有助于克服CDK4/6i的耐药性。牧之的见解上述结果令人鼓舞，表明HCQ联合高剂量CDK4/6i可能是一种有潜力的治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌的新策略。特别是，该联合方案显示出可控的毒性，这为进一步的临床研究和应用奠定了基础。

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