病毒唤醒沉睡杀手：新冠感染如何引爆乳腺癌转移

小五

来源:觅健 2025-08-20 06:37:17

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关键词：转移

Nature | 病毒唤醒沉睡杀手：新冠感染如何引爆乳腺癌转移

原创

易

BioArt

2025年08月18日 09:12

上海

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撰文丨易

乳腺癌是全球女性健康面临的重大威胁，其发病率位居所有癌症之首，同时也是癌症相关死亡的第大原因。尽管早期诊断和治疗技术的进步显著提高了患者的生存率，但许多患者在临床缓解后仍面临转移性复发的风险。这一现象主要归因于休眠的播散性癌细胞（DCCs），这些细胞在初次治疗后可能长期潜伏于肺、骨或肝脏等远端器官，并在特定条件下被重新激活，最终形成致命的转移灶。目前，DCCs从休眠状态向增殖状态转变的分子机制尚不完全清楚，但越来越多的证据表明，微环境的动态变化，尤其是炎症反应，可能在这一过程中发挥关键作用。

呼吸道病毒感染，如季节性流感和SARS-CoV-2，是常见的炎症诱因。这些病毒感染不仅引发局部肺部炎症，还会导致全身性免疫反应，包括促炎细胞因子（如IL-6、IFNs）的释放和免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞）的浸润。值得注意的是，这些炎症介质（如IL-6/STAT3信号通路和CD4+ T细胞-巨噬细胞轴）已被证明在癌症转移中发挥重要作用。此外，在COVID-19大流行初期，癌症死亡率的上升无法完全归因于病毒感染本身或医疗延误，这提示呼吸道病毒感染可能通过激活休眠DCCs促进转移性复发。

近日，美国科罗拉多大学James DeGregori在Nature期刊上发表题为Respiratory viral infections awaken metastatic breast cancer cells in lungs的研究论文，揭示了呼吸道病毒（如流感和SARS-CoV-2）感染通过IL-6依赖性机制激活肺部休眠的乳腺癌细胞，促进转移复发，并证实CD4+ T细胞通过抑制CD8+ T细胞功能维持转移病灶，人类数据进一步显示COVID-19会显著增加癌症患者的转移风险和死亡率。

为了系统研究呼吸道病毒感染对乳腺癌DCCs休眠的影响，作者首先选择了MMTV-Her2转基因小鼠（一种广泛使用的HER2+乳腺癌转移模型），模拟人类乳腺癌患者中DCCs的长期休眠状态。这些小鼠在10-14周龄时自发形成乳腺肿瘤，并播散DCCs至肺部，但这些细胞通常保持休眠状态长达一年。通过给这些小鼠接种亚致死剂量的流感病毒（IAV）或小鼠适应型SARS-CoV-2（MA10株），观察了病毒感染后不同时间点（3、6、9、15、28和60天）肺部DCCs的动态变化。结果发现，呼吸道病毒感染能够显著破坏乳腺癌DCCs的休眠状态，并促进其向转移性病灶的转变。在流感病毒感染的MMTV-Her2小鼠中，肺部DCCs的数量在感染后3-15天内增加了100-1000倍，且这种增殖效应在感染后60天仍持续存在。

为了全面评估DCCs的激活机制，作者检测了DCCs表型和感染后DCCs的转录组变化。结果显示，DCCs从休眠的间质状态（vimentin阳性）向混合或上皮样状态（EpCAM阳性）转变，同时伴随胶原合成、基质金属蛋白酶（MMPs）和血管生成因子（如VEGF）的表达上调。这些变化共同塑造了一个促转移的微环境，支持DCCs的存活和扩张。进一步机制研究表明，IL-6是介导DCCs唤醒的核心因子。感染后，肺部IL-6水平显著升高，而IL-6敲除小鼠中DCCs的增殖和表型转换被完全抑制。体外实验证实，IL-6能够直接刺激HER2+肿瘤细胞的生长，表明其作用不依赖于原发瘤或新的癌细胞播散。此外，研究还发现，尽管IL-6在DCCs的初始激活中起关键作用，但其水平在感染后期下降，提示其他因素（如免疫细胞）可能参与DCCs的长期维持。

免疫微环境分析揭示，CD4+ T细胞在感染后期通过抑制CD8+ T细胞的活化和细胞毒性，帮助DCCs逃避免疫清除。scRNA-seq数据显示，DCCs诱导CD4+ T细胞高表达免疫抑制分子（如Tnfaip3、Ctla4），同时降低线粒体代谢相关基因的表达，导致T细胞功能耗竭。耗竭CD4+ T细胞后，CD8+ T细胞的抗肿瘤活性恢复，并显著减少肺部转移负荷。此外，作者还利用MMTV-PyMT小鼠和EO771乳腺癌细胞移植模型，验证了流感病毒感染对不同乳腺癌模型DCCs的普遍激活效应。

在人类数据方面，分析了两个大型队列：UK Biobank和Flatiron Health数据库。前者用于评估SARS-CoV-2感染的癌症幸存者的全因死亡率、非COVID-19死亡率和癌症特异性死亡率，而后者则专门针对乳腺癌患者，分析COVID-19与肺转移风险之间的关联。人类队列分析结果与动物实验高度一致。UK Biobank数据显示，SARS-CoV-2感染的癌症幸存者的癌症死亡率显著增加（OR=1.85），且在感染后早期风险最高（OR=8.24）。Flatiron Health数据库分析进一步表明，COVID-19使乳腺癌患者的肺转移风险提高（HR=1.44），且这一关联不受肿瘤亚型或其他临床因素的影响。

综上所述，本研究首次证实呼吸道病毒感染（包括流感和SARS-CoV-2）能够打破乳腺癌细胞在肺部的休眠状态，促进转移复发。其核心机制是病毒诱导的IL-6信号通路激活，导致休眠癌细胞增殖并形成转移灶。研究发现CD4+ T细胞通过抑制CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，帮助癌细胞逃避免疫清除并维持转移病灶。临床数据分析显示，COVID-19感染的癌症患者发生肺转移和癌症相关死亡的风险显著增加。这些发现为理解感染与癌症转移的关系提供了重要依据，并提示控制炎症反应可能是预防癌症复发的潜在策略。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09332-0

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