高脂肪饮食和肥胖促进乳腺癌转移的机制研究

小五

来源:觅健 2025-06-20 05:15:32

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关键词：凝血转移

原创

奔跑的医生

甲乳驿站

2025年04月20日 21:30

湖北

肿瘤转移是一个复杂的过程，在此过程中，癌细胞必须适应其在向远处组织扩散时所遇到的各种微环境。在肿瘤转移过程中，肿瘤细胞与肿瘤微环境之间存在活跃的相互作用，这一过程会受到肥胖的显著影响，尤其是在乳腺癌中。目前有研究表面高脂饮食和肥胖是乳腺癌转移的危险因素，但其具体机制鲜有报道。2025年3月，来自西班牙癌症中心的研究团队在Nature Communications杂志（影响因子14.7分）发表题为The impact of a high fat diet and platelet activation on pre-metastatic niche formation的研究，试图揭露高脂饮食及肥胖对乳腺癌转移的影响机制。主要内容高脂肪饮食会增强血小板的活化和聚集：通过选择了一种饮食诱导的肥胖（DIO）模型来评估高脂饮食（HFD）如何影响前转移性肺中的中性粒细胞（PMN）形成，首先验证了在12周的研究期间，HFD使这些小鼠体重增加。并评估了HFD对血小板活化的影响，因为血小板活化会导致致密颗粒释放以及整合素的构象变化。有趣的是，与正常饮食（ND）小鼠相比，HFD小鼠的血小板在暴露于凝血酶5分钟或15分钟后更容易被激活。在对凝血酶刺激的致密颗粒释放方面，HFD小鼠血小板的释放量显著高于ND小鼠。高脂饮食小鼠的血小板黏附增强，且铺展速度显著加快。此外，高脂饮食还加剧了血小板的聚集，表明高脂饮食可促进血小板的活化和聚集。高脂肪饮食会促进肺部血管通透性增加以及纤维连接蛋白的表达：高脂饮食小鼠肺部P-选择素的表达明显高于对照组，表明高脂饮食小鼠转移器官中的血小板数量更多。由于肥胖相关的炎症会导致内皮细胞功能障碍，通过向高脂饮食组和正常饮食组小鼠注射荧光葡聚糖来评估血管通透性，结果显示高脂饮食组小鼠的血管外渗更严重。分析了高脂饮食（HFD）喂养的小鼠与正常饮食（ND）喂养的小鼠的脂肪组织和血小板中细胞因子的表达情况，发现包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、CCL3、血小板生成素、血管生成素-1、TIM-1、IL-22、瘦素等在内的多种因子在两种条件下均显著升高。鉴于TNF-α 在肥胖症中的关键作用，我们进一步研究了其对血小板中纤维连接蛋白（FN）生成的影响。有趣的是，发现这种处理显著提高了血小板中的 FN水平，达到了与高脂饮食喂养小鼠血小板中观察到的水平相当的程度。高脂肪饮食促进肿瘤细胞向肺部归巢和转移：为了评估高脂饮食（HFD）对自发性乳腺癌转移的影响，将EO771细胞注射到肥胖型糖尿病（DIO）小鼠的乳腺脂肪垫中，并在注射后22天进行分析。高脂饮食组小鼠的原发肿瘤生长加快，当对肿瘤细胞进行p5340染色时，发现肺转移增加了3.17倍。为了减轻原发肿瘤大小差异对自发性转移的潜在影响，我们在第14 天比较了肿瘤大小相似的小鼠的转移情况，此时高脂饮食组小鼠肺部的转移灶数量增加了 4.7 倍。有趣的是，在这些转移灶中，64.9% 为单个细胞，这表明高脂饮食特异性地增强了肿瘤细胞的归巢和早期黏附。高脂饮食喂养的小鼠的血小板能更有效地激活内皮细胞：高脂饮食诱导血小板和内皮细胞中纤连蛋白（FN）表达增强，这表明FN可能会调节肿瘤-内皮-血小板之间的相互作用。因此，通过免疫荧光法评估了暴露于正常饮食（ND）和高脂饮食（HFD）小鼠血小板的内皮细胞中FN的表达情况，FN 和 CD41 染色显示其表达上调。HFD 小鼠血小板诱导内皮细胞周围纤维中FN表达增强，且HFD小鼠血小板与内皮细胞的相互作用增强。

饮食结构的改变会调节血小板的活化和聚集以及它们与内皮细胞的相互作用：为了了解高脂饮食（HFD）的影响是否可逆，让小鼠接受“饮食间歇”方案，即先让小鼠连续12周食用高脂饮食，然后将其转为正常饮食7 天。首先，我们验证了小鼠在改变饮食后，平均体重显著减轻了10% ，随后观察到这种饮食改变抑制了血小板的活化，改变饮食后血小板聚集也显著减少，血小板中FN的表达恢复到正常水平，而血浆中 FN 的表达相对保持不变，血小板与内皮细胞的相互作用相对于高脂饮食组小鼠有所减弱。重要的是，通过改变饮食使这些相互作用恢复正常，也显著降低了 EO771 肿瘤细胞与内皮细胞的黏附。总的来说，饮食结构调整对小鼠产生了积极影响。饮食调整或血小板阻断抗体可抑制乳腺癌细胞归巢和转移:饮食转换是否会影响肿瘤细胞在注射肿瘤细胞1小时后的归巢情况。研究发现，在高脂饮食小鼠中肿瘤细胞归巢增强，但饮食转换后这种现象显著逆转。高脂饮食显著增加了血管通透性，而标准饮食小鼠的右旋糖酐渗漏有逆转趋势，但差异不显著。重要的是，R300 抗体不仅抑制了高脂饮食小鼠的肿瘤细胞归巢，还抑制了其转移，但在正常饮食小鼠中则无此效果。因此，血小板似乎在促进肿瘤细胞与中性粒细胞外网的相互作用中起着关键作用。在手术前存在高凝状态的三阴性乳腺癌（TNBC）患者的疾病预后更差:由于高脂饮食似乎会促进血小板活化和聚集，高脂饮食和体重指数增加也可能会影响该模型中的凝血状况。因此，在正常饮食和高脂饮食的小鼠中分析了凝血状况，测量了凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（aPTT）、凝血酶时间（TT）和纤维蛋白原（Fg）。在所有分析的参数中，高脂饮食小鼠的 aPTT 显著降低。

对82名接受新辅助和/或辅助化疗的早期TNBC患者进行了研究，分析了术前BMI与不同凝血参数与疾病结局之间的相关性。在TNBC患者手术前评估了凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）、国际标准化比值（INR）、纤维蛋白原（Fg）和血小板计数，研究了这些参数与BMI之间的相关性。BMI与aPTT缩短呈负相关，但相关性较弱，而 BMI 与血小板计数、血小板体积、总纤维蛋白原或 INR 之间无显著相关性。对这些参数与疾病结局的进一步分析表明，活化部分凝血活酶时间（aPTT）最短的患者复发时间显著更短（估计平均复发时间为 8.5 年），而其他患者的复发时间为11.9 年（P = 0.0014：图7F）。然而，多变量分析未发现体重指数（BMI）与其他疾病结局之间存在进一步的相关性，也未发现其他参数之间的相关性。与较高凝血特征相关的参数：PT，p= 0.568；INR，p=0. 789；或纤维蛋白原（Fg），p=0.135。总体而言，这些数据表明，尽管体重指数（BMI）与较短的活化部分凝血活酶时间（aPTT）呈负相关，但在新辅助治疗和手术前，只有较短的aPTT可被视为三阴性乳腺癌（TNBC）患者疾病进展的独立额外风险因素。推荐理由本研究的数据表明，高脂肪饮食会增加血小板的活化和黏附。并且导致循环系统中血小板聚集，在小鼠肺部也是如此，从而引发高凝状态。除了血小板活化和聚集外，高脂饮食还增加了血管通透性，调节了与细胞黏附和血小板活化相关的基因表达，并导致内皮细胞损伤。这些结果表明血管损伤会导致内皮细胞从抗凝血表型转变为促凝血表型。

人们普遍认为肥胖与乳腺癌的高发病率相关，并且会增加死亡率和转移率。尽管有几项研究表明肥胖与乳腺癌转移有关，但血小板在这一过程中的作用尚未得到充分评估。本研究的数据表明血小板在肥胖微环境中具有独特的作用，主要影响肿瘤细胞的归巢，并进而影响转移的后期阶段。本研究还发现，在高脂饮食（HFD）小鼠中，肿瘤细胞具有更强的外渗能力，并且能够在肺部以单个细胞的形式成功存活。尽管有几项研究表明体重减轻与乳腺癌预后改善有关，但饮食对凝血和转移的影响却鲜有研究。本研究发现，饮食的改变使纤维连接蛋白（FN）水平得以恢复，同时肺转移也有所减少。

从临床角度来看，本研究证明，具有更强高凝状态的三阴性乳腺癌（TNBC）患者预后更差。尽管未发现与体重指数（BMI）的直接关联，但高脂饮食（HFD）小鼠和BMI较高的患者活化部分凝血活酶时间（aPTT）更短。

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