警惕乳腺癌患者使用 CDK4/6 抑制剂导致的心血管事件

小五

来源:觅健 2025-06-17 07:00:42

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关键词：化疗

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2025年04月30日 06:30

湖北

尽管CDK4/6抑制剂类药物具有生存益处，但其引发的心脏毒性问题也令人担忧。佛罗里达州数据信托的一项观察性研究显示，在既往没有心血管（CV）疾病的患者中，使用至少一种CDK4/6 抑制剂治疗的患者心脏毒性发生率为16.8% ，其中死亡率为17.2% 。在治疗后出现心房颤动/心房扑动或心力衰竭等并发症的患者中，死亡率明显更高。此外，美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）2018 至 2019 年的数据表明，在27079名使用 CDK4/6 抑制剂的患者中，有805例心脏不良事件，其中最常报告的不良事件为心房颤动、心肌梗死、心力衰竭和心包积液。基于此，Chanhyun Park等研究团队利用2017至2021年的 MarketScan 研究数据库开展了一项回顾性队列研究。并于2025.04月在J Natl Compr Canc Netw杂志（影响因子14.8分）发表题为Cardiovascular Adverse Events and Associated Costs of CDK4/6 Inhibitors in Patients With Breast Cancer的研究，主要目的是比较乳腺癌治疗中不同CDK4/6 抑制剂导致高血压和主要不良心血管事件（MACE）的发生率。次要目的是评估使用 CDK4/6 抑制剂后出现高血压和MACE 的患者与未出现这些不良事件的患者相比，额外的医疗保健费用。主要内容研究设计：利用2017至2021年的MarketScan研究数据库开展的一项回顾性队列研究。索引日期定义为首次确诊乳腺癌后开始使用任何CDK4/6抑制剂的日期。索引识别期为2018年1月1日至2021年12月31日。索引前时期定义为索引日期前的12个月，在此期间评估了既往存在的合并症。索引后时期定义为从开始使用 CDK4/6 抑制剂的日期到删失日期，删失日期为高血压或主要不良心血管事件（MACE）的发生、死亡或研究期结束。研究人群：纳入开始使用CDK4/6抑制剂的乳腺癌女性患者。患者符合纳入标准需满足以下条件：（1）有乳腺癌诊断；（2）在首次乳腺癌诊断后开始使用CDK4/6 抑制剂（如帕博西利、瑞博西利和阿贝西利）；（3）年龄在18岁及以上；（4）为女性；（5）在索引日期前至少有12 个月的连续参保资格。定义了两个队列：高血压队列和主要不良心血管事件队列。高血压队列共纳入2780 名患者，MACE队列纳入2043 名患者。对于测量高血压和主要不良心血管事件（MACE）发生率的首要目标，高血压队列纳入了在索引日期前12个月内无高血压的患者，而 MACE 队列则纳入了该期间内既无高血压也无 MACE 的患者。主要不良心血管事件（MACE）包括心力衰竭、心肌病、心肌梗死、心绞痛、心律失常和中风。对于估算成本的第二个目标，在高血压队列中将出现高血压的CDK4/6 抑制剂使用者与未出现高血压者进行匹配，在MACE 队列中将出现MACE的使用者与未出现MACE者进行匹配（图 1）。

统计分析：采用描述性统计方法对CDK4/6抑制剂组之间的基线特征和临床特征以及高血压组和主要不良心血管事件（MACE）组之间的特征进行比较，连续变量采用 t 检验或配对 t 检验，分类变量采用Rao-Scott卡方检验或McNemar检验。采用Cox比例风险模型评估随访期间高血压和主要不良心血管事件（MACE）的风险，并对协变量进行了校正。报告了风险比（HR）及其 95% 置信区间。研究结果CDK4/6 抑制剂治疗开始后高血压及主要不良心血管事件的发生率瑞博西利的高血压发生率估计为每100人年12.8例（95% 置信区间，8.9 - 18.3），阿贝西利为11.8例（95% 置信区间，9.2-15.2），帕博西利为10.4 例（95% 置信区间，9.4-11.6）。同样，瑞博西利的MACE发生率估计为每100人年23.0 例（95% 置信区间，16. 7-31.5），阿贝西利为25.1例（95% 置信区间，20.5 - 30.7），帕博西利为18.3 例（95% 置信区间，16.7-20.0）。使用CDK4/6抑制剂后高血压和主要不良心血管事件（MACE）的风险比与瑞博西利相比，阿贝西利（风险比，0.791；95% 置信区间，0.507 - 1. 232）和帕博西利（风险比，0.723；95% 置信区间，0.493-1. 060）在高血压风险方面均未显示出统计学上的显著差异，尽管两者的风险比点估计值均较低。对于MACE，帕博西利与显著较低的风险相关（风险比，0.636；95% 置信区间，0.454-0. 892），而阿贝西利则显示出类似的趋势，但无统计学意义（风险比，0.795；95% 置信区间，0.540-1.169）。CDK4/6 抑制剂治疗开始后高血压及主要不良心血管事件相关的费用患有高血压或主要不良心血管事件（MACE）的患者与未患这些疾病的患者之间调整后的成本差异。患有高血压的患者总医疗成本显著更高（增量成本为 2964美元/人/月；P<0.001），包括住院（增量成本为662 美元/人/月；P<0.014）、急诊（增量成本为 195 美元/人/月；P <0.0001）和门诊护理（增量成本为1398 美元/人/月；P<0.005）。然而，高血压患者的处方药成本低于未患高血压的患者（分别为9533美元/人/月和 11114 美元/人/月；P<0.0001）。对于患有 MACE 的患者，多个类别的成本都大幅增加，包括总医疗成本（增量成本为 4010 美元/人/月；P<0.0001）、住院（增量成本为 970 美元/人/月；P<0.013）、急诊（增量成本为 280 美元/人/月；P<0.0001）和门诊成本（增量成本为 3149 美元/人/月；P<0. 0001）。与高血压类似，患有 MACE 的患者处方药成本低于未患MACE 的患者（分别为 8379 美元/人/月和 11806 美元/人/月；P<0.0001）。推荐理由尽管此前的研究已记录了CDK4/6 抑制剂相关的不良事件，但很少有观察性研究对不同CDK4/6抑制剂的心血管事件发生率进行比较。本研究填补这一空白，通过比较每种CDK4/6抑制剂使用后高血压和主要不良心血管事件（MACE）的发生率。此外，还评估了接受这些抑制剂治的患者中高血压和MACE 所带来的增量成本，这是首次证明其对医疗保健成本有显著影响的证据。本研究结果表明，与瑞博西利相比，帕博西利和阿贝西利均与较低的高血压风险相关，不过两者均未达到统计学显著水平。对于主要不良心血管事件（MACE），帕博西利显示出显著低于瑞博西利的风险，而阿贝西利的风险也较低，但未达统计学显著水平。出现高血压或主要不良心血管事件的患者医疗费用显著更高，这凸显了这些不良事件所带来的经济负担。使用CDK4/6抑制剂通常会通过多种机制增加心血管疾病的风险，包括左心室肥大、高血压、血栓栓塞和血管炎症。然而，瑞博西利与QTc间期延长的关联可能使其心血管风险更高。此外，基因表达研究显示，瑞博西利可改变钾离子和钠离子通道，进一步凸显了其独特的心脏毒性特征。值得注意的是，本发现患有高血压和主要不良心血管事件（MACE）的患者处方药费用低于没有这些病症的患者。这种差异可能是由于共付额安排、获得经济援助计划的机会或更多地依赖仿制药等因素造成的。然而，这也可能表明心血管风险因素存在潜在的治疗不足，这凸显了提供专门的心脏肿瘤学护理以优化风险因素管理并最终降低整体医疗成本的迫切需求。对于乳腺癌患者，有几种策略有助于减轻CDK4/6 抑制剂对心血管系统的影响。这些策略包括在开始使用 CDK4/6抑制剂治疗前进行全面的心血管筛查。对心血管风险因素（如高血压、糖尿病、血脂异常）、既往化疗史以及既往存在的心血管疾病（如心房颤动、心律失常）等情况的评估至关重要，这有助于确定最合适的随访计划。

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