新辅助治疗导致的高危管腔型乳腺癌分子异质性的动态变化

小五

来源:觅健 2025-06-15 00:02:34

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关键词：化疗新辅助治疗

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奔跑的医生

甲乳驿站

2025年03月31日 21:48

湖北

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我们常常发现乳腺癌新辅助治疗后肿瘤ER、PR、HER2状态会发生变化，这往往为我们的后续治疗造成困惑。因此新辅助治疗后肿瘤的分子分型变化以及肿瘤异质性成为一个重大的临床问题。2025年3月，德国马尔堡菲利普斯大学研究团队在Cancer Cell杂志（影响因子48分）发表了题为Dynamics of molecular heterogeneity in high-risk luminal breast cancer—From intrinsic to adaptive subtyping的研究，该研究评估了来自新辅助治疗后临床试验Penelope-B 的一个大型临床试验队列，该队列包含HR阳性、HER2阴性的肿瘤。该试验队列选取的是新辅助化疗后临床风险高且存在高危肿瘤的患者，并且所有患者在新辅助化疗后均有残留病灶。

重点关注了在基线（治疗前）、新辅助化疗后以及转移性疾病复发时采集的样本中的纵向基因表达变化。评估了治疗期间以及配对的转移性活检样本中分子亚型的变化，特别是管腔 A 型和管腔 B 型肿瘤之间的分子转变。主要内容研究队列和基线临床数据：所有1250名随机分组的患者均为 HR 阳性、HER2阴性肿瘤患者，在新辅助化疗后存在浸润性残留病灶，且 CPS-EG（临床分期、病理分期、ER状态和肿瘤分级）评分为 27-29 的 R3 或 R2 且伴有阳性淋巴结（图A）。从629 个治疗前样本和782个治疗后样本中获得了基因表达数据（图B）。对于540名患者，两个时间点的配对数据均可用。此外，还对43例远处复发样本进行了分析；在29名患者中，有三个时间点的数据可用。Kaplan-Meier 曲线（图C）显示，Penelope-B 是一个高危队列，在生物标志物队列中，新辅助化疗后使用派柏西利与使用安慰剂相比，治疗效果无显著差异，这与完整研究队列的情况相似。治疗前后乳腺癌分子亚型的变化：我们评估了629例化疗前肿瘤样本中AIMS亚型的患病率及其预后作用。图A 展示了治疗前活检样本中各亚型的分布情况。图C展现了782例新辅助治疗后的样本中，各亚型的分布存在显著差异。对540例有术前和术后新辅助化疗样本的肿瘤进行配对分析显示，新辅助化疗期间主要的改变是从LumB型向LumA型的转变（图E）。肿瘤从LumB亚型转变为LumA亚型的患者在前24个月的预后与始终为LumA亚型的患者相似，但在24个月后曲线开始分离（图F）。在对所有232例术前LumB亚型肿瘤的单独分析中，那些在新辅助化疗期间仍保持LumB表型的肿瘤预后比转变为LumA亚型的肿瘤差。转移性疾病中的反向亚型转换：

本研究还分析了43例转移性样本，其中主要是LumB型（43例中有24 例，占55.81% ）。第二大组为HER2阳性型肿瘤（43例中有11例，占25.58% ），而LumA型仅占9.30% 。对于29名患者评估了其在新辅助化疗前后以及转移性疾病中的三个纵向样本的分子亚型的时序演变。发现在新辅助化疗期间从LumB转变为LumA的患者，在出现转移性疾病时又逆转回了LumB（图H）。成对肿瘤样本的自适应分析：

作为下一步，研究分析了新辅助化疗期间基因表达的变化。通过比较治疗前和治疗后样本，鉴定出335个差异表达基因（DEG）。基于这335个DEG 的表达情况对所有1080个样本（540个治疗前样本和 540个治疗后样本）进行层次聚类，结果清晰地将治疗前和治疗后样本区分开来，并识别出肿瘤的新的聚类。在治疗前样本中，可以区分出四个主要聚类（“适应性聚类”AC-1 至 AC-4）以及一小部分基底样/HER2 扩增型（AC-5）肿瘤。有趣的是，Kaplan-Meier分析显示这五个AC聚类的预后存在显著差异（p=0.0001，图C），表明治疗前后的差异表达基因可能是乳腺癌新的预后分组的基础。两个大肿瘤组（AC-1 和 AC-2）的患者预后良好，而 AC-3 和 AC-4 聚类的患者预后较差。此外，一小部分基底样/HER2扩增型肿瘤（AC-5）具有非常不良的预后。在治疗后的样本中，AC-6 至 AC-9 患者亚群的预后情况并无显著意义（图D）。推荐理由本研究的主要发现是：（1）在治疗压力下，经典的乳腺癌亚型并不稳定；（2）通过将治疗前后样本中差异表达的335个基因进行分析，对治疗诱导的分子适应进行乳腺癌再分类（即AC-1 至 AC-5五个聚类），对新辅助治疗患者预后提供指导价值。

本研究发现，高危管腔型乳腺癌新辅助治疗后侵袭性亚克隆会减少，这表现为LumB 向 LumA 的转变。但在某些患者中，侵袭性亚克隆可能会在转移性疾病中重新生长为LumB亚型。新辅助化疗后LumA表型的积极预后影响以及 LumB 向 LumA 的转变表明，向LumB的逆向转变仅在少数患有转移性疾病的患者中具有相关性。本研究定义了五个适应性聚类：AC-1和AC-2占超过一半的患者，预后良好。相比之下，AC-3、AC-4 和 AC-5 聚类的预后较差，表明这种适应性聚类能够识别出具有侵袭性生物学特征的肿瘤。这些肿瘤中的大多数为LumA亚型，化疗后仍为LumA（LumA-to-A）。然而，AC-2 预后良好，而 AC-4 预后不良。这表明即使在始终为LumA的肿瘤中，也存在导致不良预后的侵袭性亚群。同样，AC-1 和 AC-3 亚型在预后方面存在显著差异，但 LumB-to-A 表型却非常相似。在 LumB 至 A 亚组内，预后差异只能通过AC聚类来识别，这可能对患者的治疗策略具有重要意义。参考文献：Carsten Denkert, Sivaramakrishna Rachakonda, Thomas Karn,et al.Dynamics of molecular heterogeneity in high-risk luminal breast cancer—From intrinsic to adaptive subtyping[J].Cancer Cell,2025,43:232-247.

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