乳腺癌HER-2 低表达及超低表达临床热点探讨--李金泽, 彭雅琪, 刘月平, 等

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来源:觅健 2025-06-03 09:21:23

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关键词：化疗靶向治疗内分泌治疗三阴性乳腺癌复发

专家论坛//乳腺癌HER-2 低表达及超低表达临床热点探讨--李金泽, 彭雅琪, 刘月平, 等

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中华乳腺病杂志

中华乳腺病杂志电子版

2025年05月27日 09:00

重庆

引文格式李金泽, 彭雅琪, 刘月平, 等. 乳腺癌HER-2 低表达及超低表达临床热点探讨[J/ CD]. 中华乳腺病杂志(电子版),2025,19(2):70-75.DOI:10. 3877/ cma. j. issn. 1674-0807. 2025. 02. 002

作者单位050035 石家庄,河北医科大学第四医院病理科1 ､乳腺中心3 ;050017 石家庄,河北医科大学基础医学院临床医学系2

通信作者马力,Email:mali1021@126.com

【摘要】乳腺癌治疗的关键在于早期诊断和有效的治疗手段｡HER-2 在乳腺癌的生物学行为及发病机制中发挥着关键作用｡随着新型抗体药物偶联物的问世,打破了传统抗HER-2 靶向治疗依赖HER-2 受体表达或基因扩增的局面,使得乳腺癌HER-2 低表达及超低表达患者不断进入研究序列,成为临床研究的焦点,开启了乳腺癌治疗的新篇章｡本文旨在从临床及病理学角度,对乳腺癌HER-2 低表达及超低表达检测的必要性､检测手段及影响HER-2 低表达及超低表达精准检测的因素等方面展开综述｡

【关键词】乳腺肿瘤; 受体, ErbB-2; 靶向治疗全文PDF请点击下载

近年来,乳腺癌的发病率持续上升,已成为女性癌症相关死亡的主要原因[1] ｡乳腺癌的预后因其复杂的分子机制､肿瘤的高度异质性以及不同病理类型的恶性程度差异而不同[2] ｡在乳腺癌的治疗中,HER-2 的表达水平已成为临床制定治疗策略的关键生物标志物｡HER-2 表达水平被分为HER-2 阳性和HER-2 阴性,但这种二分法未能充分反映HER-2表达的连续性｡新型抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)的问世打破了传统抗HER-2 靶向治疗依赖于HER-2 受体表达或基因扩增的局面,HER-2 低表达( HER-2-low) 和超低表达( HER-2-ultralow) 成为了新的乳腺癌治疗亚型,开创了乳腺癌治疗的新局面｡HER-2-low 乳腺癌的定义为免疫组织化学(immunohistoche-mistry,IHC)1+或IHC 2+且原位杂交( in situ hybridization, ISH) 未见HER-2 基因扩增[3] ,这一亚型约占所有乳腺癌的45% ~ 55% [4] ｡DESTINY-Breast04 研究显示,ADC 药物德曲妥珠单克隆抗体(trastuzumab deruxtecan,T-DXd)在HER-2-low 不可切除或转移性乳腺癌中显示出良好的临床疗效[5] ｡随着DESTINY-Breast06 研究结果的公布,其纳入标准进一步拓宽了HER-2 表达的边界,涵盖了HER-2-ultralow 患者｡该研究将乳腺癌HER-2-ultralow 定义为HER-2 IHC 0 仅伴有膜染色, 即“≤10% 的浸润性癌伴有微弱､不完整的细胞膜染色”的患者｡在此基础上进一步细分为HER-2-ultralow 和无细胞膜染色的HER-2-null｡研究显示,在至少一线内分泌治疗后进展的HER-2-ultralow 晚期或转移性乳腺癌患者中,T-DXd 显著改善了无进展生存期( progression-free survival,PFS)[6] ｡因此,这项研究进一步细化了HER-2 表达的概念,有望为HER-2-ultralow 患者带来更多的治疗选择｡随着ADC 在HER-2-low 及HER-2-ultralow 乳腺癌患者展现出的明确疗效, HER-2-low 及HER-2-ultralow 可能成为乳腺癌靶向治疗中的新亚型｡然而,目前精准判读HER-2-ultralow 对病理医师提出了较高要求,对HER-2 IHC 检测方法的要求也进一步提高｡本文旨在从临床和病理学角度解析乳腺癌HER-2-ultralow 的若干问题:(1) 是否应筛选乳腺癌HER-2-ultralow 患者; ( 2) 乳腺癌HER-2-low 与HER-2-ultralow 是否在临床病理特征和预后方面存在差异;(3) IHC 是否适宜用于筛选乳腺癌HER-2-low 和HER-2-ultralow 患者;(4) 影响HER-2 无染色和HER-2-ultralow 准确诊断的因素; ( 5) 乳腺癌HER-2-low 与HER-2-ultralow 是否为应视为独立的分子亚型;(6) 乳腺癌HER-2-low 和HER-2-ultralow患者的最新治疗进展｡一､筛选出乳腺癌HER-2-ultralow 患者的必要性在临床治疗实践中,HER-2 检测对预测患者对HER-2 靶向治疗的反应具有关键作用,有助于明确预后较差的乳腺癌侵袭性亚型,并为制定综合治疗策略提供重要的指导意义｡目前, 对于激素受体(hormone receptor,HR) 阳性､HER-2 阴性晚期乳腺癌患者,一线治疗策略主要推荐内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6) 抑制剂治疗｡然而,在CDK4/6 抑制剂治疗过程中出现耐药时,尚缺乏统一的治疗策略｡治疗方案可能包括更换其他CDK4/6 抑制剂,或者转向其他靶向药物, 如PI3K､蛋白激酶B( proteinkinase B,AKT)､mTOR 通路抑制剂,以及组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)抑制剂等｡在HER-2-low 乳腺癌的治疗中, DESTINY-Breast04 研究表明,无论患者是否使用过CDK4/6 抑制剂,接受T-DXd 治疗的患者, 其获益显著优于化疗组, 为CDK4/ 6 抑制剂经治HR 阳性､ HER-2-low 晚期患者提供了新的治疗选择[7] ｡DESTINY-Breast06 研究显示,HER-2-ultralow 乳腺癌患者约占HR 阳性患者的20% ~25% ｡与化疗相比,该部分患者使用T-DXd治疗的客观缓解率( objective response rate,ORR) 和PFS 显著改善,与HER-2-low 乳腺癌的结果一致,揭示了HER-2-ultralow 患者存在有效的靶向治疗药物[8] ｡鉴于靶向治疗在HER-2-ultralow 患者群体中的潜力,开展针对性筛选工作显得尤为必要,以避免患者错失潜在的治疗机会｡然而,现行的临床病理诊断标准尚未成熟,无法将HER-2-ultralow 单独作为一个分类｡尽管DESTINY-Breast06 研究被学术界高度认可,但其样本量相对有限,目前仍无法明确HER-2-ultralow 是否存在下限阈值, 也无法确认HER-2-ultralow 能否作为伴随诊断工具｡此外,如何在HER-2 IHC 0 的患者中进一步筛选出能够从TDXd治疗中获益的HER-2-ultralow 患者,也是病理检测和结果判读一大挑战｡二､HER-2-ultralow 与HER-2-low 乳腺癌患者存在临床病理特征和预后差异HER-2-ultralow 乳腺癌患者是否呈现出与HER-2阴性和HER-2-low 肿瘤不同的临床病理特征相关研究有限｡研究表明, HER-2-ultralow 和HER-2-null患者在组织学类型和术后内分泌治疗方面具有显著差异,在HER-2-ultralow 患者中,HR 阳性(81. 0% )肿瘤比HR 阴性( 19. 0% ) 更为常见, HER-2 状态(null､ultra-low 或low)在这些HER-2 阴性乳腺癌患者中未显示出预后价值,而HR 状态被认为是HER-2阴性乳腺癌患者DFS 的独立预后因素[9] ｡此外,在HR 阴性乳腺癌中,与HER-2-ultralow 和HER-2-low相比,HER-2-null 乳腺癌患者的Ki-67 表达水平较低;在HR 阳性乳腺癌中,与HER-2-ultralow 乳腺癌患者相比,HER-2-null 乳腺癌患者的OS 较差[10] ｡Schettini 等[11]回顾了来自13 个独立数据集的3 689 例HER-2 阴性乳腺癌患者,评估了HER-2-low 乳腺癌患者的临床病理特征,结果显示在HR 阳性肿瘤中HER-2-low 的比例高于三阴性乳腺癌( 65. 4% 比36. 6% )｡此外,在HR 阳性肿瘤中,ErbB-2 和管腔型相关基因在HER-2-low 肿瘤中表现出更高的表达水平｡Denkert 等[12]的研究结果也表明,与HER-2IHC 0 乳腺癌患者相比,HER-2-low 乳腺癌患者的生存率有所提高,尤其是在HR 阴性肿瘤患者中尤为显著｡Tan 等[13] 通过对 28 280 例HER-2 阴性､非转移性乳腺癌的大型队列分析发现,HER-2-low 乳腺癌相比HER-2 IHC 0 乳腺癌具有更好的无复发生存期( recurrence-free survival,RFS) 和OS｡这些研究结果均表明HER-2-low 及HER-2-ultralow 乳腺癌在预后评估中具有重要价值,但目前尚无法得出明确的结论,仍需进一步研究｡三､IHC 在筛选乳腺癌HER-2-ultralow 与HER-2-null 患者的局限性T-DXd 对完全不表达HER-2 的乳腺癌细胞系没有杀伤作用,因此HER-2 表达存在下限,低于该下限时使用T-DXd 治疗将无法获益[14] ｡因此,在目前尚未出现HER-2 IHC 0 患者的临床证据之前,仍需重点关注HER-2-low 和HER-2-ultralow 的准确识别与区分｡尽管DESTINY-Breast 06 研究进一步拓宽HER-2 表达的边界,纳入HER-2-ultralow 患者,但现有的IHC 检测方法在区分HER-2-low､HER-2-ultralow 与HER-2-null 之间仍然存在一定局限性｡这是由于HER-2 IHC 检测的初衷是区分IHC 3+与其他类型,而非区分非常低水平的HER-2 表达与无表达的情况｡目前,多项研究正致力于提高HER-2 检测的一致性与准确性,提升其在临床实践中的应用价值｡RNA 原位杂交技术RNAscope 测量的RNA 水平与绝对定量分析( absolute quantification,AQUA) 方法测量的蛋白质水平以及IHC 1+､2+和3+病例的H评分密切相关,表明RNAScope 是评估RNA 水平的可靠方法｡然而, 在HER-2 IHC 0､HER-2-ultralow和1+的病例之间,蛋白质水平和RNA 水平比较差异均无统计学意义｡研究者同时发现,T-DXd 应答者的RNA 水平显著高于无应答者,使用RNAScope评分可能比IHC 分类更有效预测患者对T-DXd 的应答率[15] ｡此外,通过对35 例已使用FISH 确定HER-2 状态的浸润性乳腺癌进行了下一代测序(next-generation sequencing,NGS),研究发现与FISH确定的HER-2 状态相比,NGS 检测的准确率高达97% [16] ｡NGS 还可用于检测缺乏HER-2 基因扩增的乳腺癌患者的HER-2 突变｡在8 项乳腺癌基因组测序研究的数据中,发现了25 例缺乏HER-2 基因扩增的患者携带HER-2 体细胞突变,其中大多数为激活型突变[17] ｡对于HER-2-low 和IHC 0 组,研究显示TP53､PIK3CA､CDH1､ESR1 和GATA3 是突变频率最高的5 个基因,而CCND1､FGFR1 和MYC的扩增则是最常见的变化[18] ｡Zhang 等[19] 开发了一种新型电化学生物传感器, 使用核酸适配体(aptamer,Apt)和肽核酸(peptide nucleic acid,PNA)作为识别探针,并结合磁性纳米复合材料进行HER-2-ultralow 的精准检测｡研究结果表明,这种电化学生物传感器具有良好的选择性､重现性和储存稳定性｡尽管这些新兴技术有助于提高HER-2 检测的一致性和精准性,但在临床应用前仍需经过充分的临床研究验证,以确保其有效性和可靠性｡四､影响乳腺癌HER-2-ultralow 和无染色精准诊断的因素DESTINY-Breast 06 研究指出,为了提高HER-2-ultralow 判定的准确性,IHC 结果必须经过中心实验室的确认后,患者符合标准才能入组,并特别强调了HER-2-ultralow 与HER-2-null 的区分｡这对IHC检测的准确性及病理医师对HER-2 判读的一致性提出了更高要求｡Sandhya 等[20] 研究了不同病理医师对HER-2-ultralow 的判读一致性,发现总体一致性仅为57% ,这表明在识别较低水平HER-2 表达时,病理医师之间的一致性较低,亟需通过人工智能技术､病理医师培训等方式提高判读的准确性和一致性｡此外,Jordan 等[21] 发现肿瘤细胞在增殖阶段HER-2 的表达水平上调,而在转移过程中,由于受到氧化应激和化疗的影响,HER-2 的表达水平有所下调,证实了HER-2 的转录和蛋白水平在同一肿瘤细胞的不同生物过程中存在动态变化｡因此,同一患者的不同转移部位､同一组织的不同取材时间以及HER-2 保存样本的时间差异等,都提示HER-2-low具有显著的时空异质性和肿瘤内异质性｡这种强烈的HER-2-low 异质性与肿瘤的进展､耐药､复发和转移等密切相关,给HER-2-ultralow 的精准判读带来了巨大挑战[22] ｡尽管目前尚无充足的循证医学证据表明T-DXd能够使HER-2 IHC 0 且无细胞膜染色的人群获益,病理医师仍需重点关注HER-2-low 与HER-2-ultralow 的识别与区分,并在HER-2 报告中准确体现这一信息,以便为患者提供更多治疗机会｡需要指出的是,目前的IHC 检测主要用于区分HER-2IHC 3 + 与其他类型, 而非用于区分极低水平的HER-2 表达与无表达的情况｡Tarantino 等[23] 采用NGS 方法对1 039 例HER-2 阴性转移性乳腺癌患者进行了基因组测序,比较了HER-2-low(487 例) 和IHC 0( 552 例) 之间的差异, 发现与IHC 0 相比,HER-2-low 患者的ErbB-2 等位基因数量显著增加,而IHC 0 肿瘤具有更高的ErbB-2 半缺失率(31. 1% 比 14. 5% )｡由此可见,HER-2 不表达及超低表达的精准诊断可能受到多种主客观因素的影响｡五､乳腺癌HER-2-low 是否为独立的分子亚型尚存争议关于乳腺癌HER-2-low 是否应作为独立的分子亚型,目前尚存争议｡要解决这一问题,需要从临床病理特征､预后评估､治疗反应及生物学特性等多个维度进行深入探讨｡Peiffer 等[24] 对2010 ~2019 年间美国国家癌症数据库中确诊的1 136 016 例浸润性乳腺癌患者进行了数据收集, 这些患者均通过IHC 检测为HER-2 阴性, 结果显示HER-2-low 与IHC 0 患者在治疗和预后方面仅存在轻微差异,这些发现未能支持将HER-2-low 乳腺癌作为独立的临床亚型｡Schettini 等[25] 首先报道了HER-2-low 乳腺癌的临床病理特征及PAM50 基因表达特征,发现HER-2-low 乳腺癌具有显著的生物学异质性｡该研究回顾性分析了13 个独立数据集中的3 689 例HER-2 阴性乳腺癌,发现在HR 阳性肿瘤中,IHC1+(40. 4% ) 患者的ErbB-2 和Luminal 表型相关基因表达高于IHC 0(40. 3% ) 患者,而在三阴性乳腺癌中未出现差异表达基因｡HER-2-low 乳腺癌构成了一组具有显著生物学异质性的肿瘤群体,主要表现为Luminal 分子亚型,这类肿瘤大多为HR阳性,并且具有较低的Ki-67 增殖指数,对新辅助化疗的反应性较差[26] ｡在分子表达层面,Agostinetto 等[27] 揭示了HER-2-low 乳腺癌的ErbB-2基因表达水平介于HER-2 阳性乳腺癌和HER-2 阴性乳腺癌之间,并指出HER-2-low/ HR 阳性肿瘤相较于HER-2-low/ HR 阴性肿瘤,其ErbB-2 基因表达水平更高｡但Tarantino 等[28] 研究表明,HER-2-low并不是一种特有的新亚型,而是作为靶向HER-2 的ADC 获益的生物标志物｡因此, 现有证据显示HER-2-low 肿瘤在分子水平上差异不显著,HER-2-low 不应被视为独特的分子亚型,而应被视为一组具有异质性的肿瘤,其生物学特征主要依赖于HR的表达与否｡六､乳腺癌HER-2-low 和HER-2-ultralow 患者的治疗研究进展2013 年,恩美-曲妥珠单克隆抗体( trastuzumab emtansine,T-DM1) 成为全球首个获得美国FDA 批准用于乳腺癌患者的ADC 药物,为众多肿瘤患者带来了新的治疗希望｡然而T-DM1 在HER-2-low 和(或)存在异质性的乳腺癌患者中疗效欠佳[29] ,因此在临床上通常只考虑HER-2 过表达患者使用TDM1｡随着HER-2 靶向治疗研究的深入,2022 年DESTINY-Breast04 研究中对HER-2-low 转移性乳腺癌患者使用新型ADC 药物T-DXd 进行治疗,与医师选择的其他化疗药物相比,T-DXd 显著改善了HR阳性患者的PFS 和OS[30] ,为HER-2-low 乳腺癌患者的治疗带来革命性的变化｡DAISY 研究纳入了186 例转移性乳腺癌患者,并根据HER-2 表达水平分为HER-2 过表达( IHC3+或 IHC 2 +/ ISH +) ､HER-2-low 及HER-2-null( IHC 0) 3 组, 结果显示T-DXd 的抗肿瘤活性与HER-2 表达水平密切相关,尤其在HER-2-null 患者中也观察到其治疗效果[31] , 这一结果为DESTINY-Breast06 研究提供了有力的证据｡2024 年DESTINY-Breast06 研究结果公布, 对于HR 阳性HER-2-low 或HER-2-ultralow 晚期乳腺癌患者,在内分泌治疗耐药且未接受过化疗的情况下,T-DXd治疗相较于医师选择的化疗,显著延长了PFS,且未发现新的安全问题[32] ｡这一研究结果有望改变此类患者的治疗前景,并将T-DXd 的治疗时机进一步前移至化疗之前｡此外,一项正在研究的单臂1b 期临床研究( NCT05633979) 评估了 T-DXd联合伐美妥司他在HER-2-low､HER-2-ultralow 和HER-2-null 转移性乳腺癌患者中的安全性与临床活性,初步结果表明该组合的ORR 为50% [33] ,期待其临床后续数据发布｡同时,研究者们也在探索T-DXd 与免疫治疗的联合方案｡ADC 药物可诱导肿瘤特异性适应性免疫反应,促进T 细胞在肿瘤微环境中的浸润,而免疫检查点抑制剂则能够恢复耗尽的T 细胞活力,增强抗肿瘤免疫反应, 与程序性死亡配体1 ( antiprogrammed death-ligand 1,PD-L1) 抗体发挥协同作用[34-35] ｡BEGONIA 研究使用T-DXd 与PD-L1 抗体度伐利尤单克隆抗体联合治疗HR 阴性､HER-2-low的转移性乳腺癌患者,ORR 达57% [36] ,为乳腺癌患者治疗提供了新思路｡无论单药治疗还是与其他治疗联合,T-DXd 在HER-2-low 乳腺癌患者中的疗效均取得了显著成果｡目前仍有大量的临床试验在持续进行,笔者期待这些研究结果进一步推动乳腺癌治疗的发展｡七､结语ADC 在乳腺癌治疗领域的设计､开发与研究方面取得了显著进展,深刻改变了乳腺癌的治疗模式｡特别是DESTINY-Breast04 研究的卓越成果,不仅引入了HER-2-low 的创新概念, 而且重新定义了HER-2 靶向治疗的适应证范围,极大地影响了临床实践和治疗指南,使T-DXd 成为HER-2-low 晚期乳腺癌患者的全新治疗标杆｡此外, DESTINYBreast06研究进一步拓展了这一领域,引入了HER-2-ultralow 这一前沿概念,成功将T-DXd 的适应证扩展至HER-2 表达更低的HER-2-ultralow 患者群体,并初步验证了其疗效和安全性｡DESTINY-Breast06研究的结果促使临床和病理医师对HER-2 精准检测与判读进行了更深入的思考｡笔者期待未来临床医师和病理医师能携手合作,推动HER-2 检测技术的精准化､标准化进程,不断改进并创新检测技术,共同应对乳腺癌HER-2 检测所带来的挑战与机遇｡

参考文献详见本刊官方网站https://zhrxbzz.cma-cmc.com.cn/CN/1674-0807/home.shtml

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