癌症转移的「随机」与「宿命」：解开肿瘤扩散的进化密码

小五

来源:觅健 2025-05-26 09:36:44

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关键词：转移遗传晚期

郭佳妮教授点评：癌症转移的「随机」与「宿命」：解开肿瘤扩散的进化密码|| 挑战泛读文献365天：第254天

原创

长江学术编辑部

YBCSG在线

2025年05月19日 22:44

上海

[长江联盟泛读365第254天]《Evolutionary paths towards metastasis》发表在《nature reviews cancer》,本文围绕人类癌症转移的进化机制展开探讨，对比了单阶段模型和多阶段模型，前者认为转移能力是肿瘤起始细胞的固有属性，后者强调转移能力通过肿瘤进化逐步获得。文中引入 **“转移随机性”** 概念（通过根多样性分数 RDS 量化），用于区分两种模型，并结合前列腺癌、胰腺癌等案例，分析不同癌症类型的转移进化轨迹。此外，还讨论了转移宿主器官的选择压力、晚期转移疾病的进化特点，指出当前研究需依赖多区域测序和患者样本，以推动对转移生物学的理解。主要内容

一、核心争议：转移能力的起源模型关于癌症转移的进化机制，存在两种核心模型的长期争议：单阶段模型（固有属性模型）核心观点：转移能力是肿瘤起始细胞的固有属性，由其分子特征（如致癌突变、表观遗传状态）决定，并遗传给所有子代细胞。转移可在肿瘤生长早期同步发生，无需额外进化步骤。证据支持：临床观察显示部分癌症（如胰腺癌）早期即可发生转移，且原发与转移灶驱动突变高度相似。动物实验表明，肿瘤细胞的转移潜力可通过克隆继承。多阶段模型（逐步进化模型）核心观点：转移能力需通过肿瘤进化逐步获得，即原发肿瘤需产生具有“促转移特征” 的优势亚克隆（如特定突变、表观遗传改变或转录状态），才能有效定植远端器官。转移是晚期事件，依赖于优势亚克隆的选择。Figure1：两种转移进化模型的对比内容对应,通过系统发育树和遗传关系示意图，对比了 “单阶段模型” 与 “多阶段模型” 的核心差异。单阶段模型：转移能力是起始细胞的固有属性，所有亚克隆均等参与转移，转移灶呈多系起源（Polyphyletic），根多样性分数（RDS）为1。多阶段模型：需通过进化获得促转移特征，仅优势亚克隆主导转移，转移灶呈单系起源（Monophyletic），RDS接近0。作用：直观展示两种模型在遗传结构和转移随机性上的差异，辅助理解 “转移随机性” 作为区分工具的理论基础。

证据支持：前列腺癌等案例中，转移灶高度来源于原发灶的单一亚克隆，显示低转移随机性（RDS接近0）。动物模型通过连续移植筛选出高转移潜能细胞系，证实转移特征可通过进化积累。Figure2：前列腺癌与胰腺癌的转移随机性案例内容对应：前列腺癌患者A22：原发肿瘤的红色亚克隆（占30% ）垄断所有9个转移灶，计算显示随机发生概率极低，支持多阶段模型。胰腺癌患者 Pam02：8个肝转移灶未形成单系分支，RDS=0.48，符合单阶段模型预测的随机起源。作用：通过临床案例验证两种模型的实际应用，展示多区域测序和RDS在转移机制研究中的实证价值。二、转移随机性：区分模型的关键工具定义与量化：“转移随机性”（Metastatic Randomness）指转移灶是否随机来源于原发肿瘤的亚克隆，可通过 ** 根多样性分数（RDS）** 量化：高随机性（RDS=1）：转移灶多系起源，各亚克隆均等参与转移（单阶段模型特征），如胰腺癌肝转移。低随机性（RDS接近0）：转移灶单系起源，仅优势亚克隆主导转移（多阶段模型特征），如前列腺癌骨转移。研究方法：通过多区域全基因组测序（WGS）和单细胞测序，构建原发灶与转移灶的系统发育树，分析亚克隆分布模式。例如，Gundem等人对前列腺癌患者的9个转移灶分析发现，30% 频率的原发亚克隆贡献了所有转移灶，RDS值极低，支持多阶段模型。三、癌症类型与转移进化轨迹的关联不同癌症的基线转移能力差异显著，影响其进化模式：高基线转移能力癌症（如胰腺癌、三阴性乳腺癌）Figure3：高低基线转移能力癌症的进化轨迹内容对应：低基线能力癌症（如前列腺癌）：需晚期进化出优势亚克隆才具备转移能力，转移灶少且依赖单系起源。高基线能力癌症（如胰腺癌）：起始细胞即具备转移潜力，早期即可多系随机转移，晚期可能出现更高转移能力的亚克隆。作用：结合临床预后（如PDAC早期转移率高）和遗传差异（如前列腺癌原发与转移灶遗传距离大），阐释模型与癌症恶性程度的关联。Figure4：原发与转移灶的遗传divergence差异内容对应：低基线能力癌症：原发肿瘤早期分化出多个亚克隆，晚期出现的转移亚克隆未被采样，导致遗传距离大。高基线能力癌症：早期转移且进化速度快，原发与转移灶遗传差异小。作用：修正 “遗传差异=早期转移” 的传统认知，提出采样偏差和进化速率对结果的影响。

特征：起始细胞已具备较高转移潜能，转移随机且早期发生，原发与转移灶遗传差异小（因快速进化无足够时间积累突变）。临床影响：早期诊断仍可能出现转移（如胰腺癌IA期患者5年生存率<50% ），转移灶多为同步性。低基线转移能力癌症（如前列腺癌、甲状腺癌）特征：需通过进化产生优势亚克隆才具备转移能力，转移非随机且晚期发生，原发与转移灶遗传差异大（因亚克隆晚期出现且独立进化）。临床影响：早期切除原发灶治愈率高，转移灶多为异时性（如前列腺癌75% 转移为异时性）。四、宿主器官选择压力与转移进化转移灶的器官分布受“种子-土壤”理论支配，即肿瘤细胞与器官微环境的兼容性决定转移成功：低选择压力器官（如淋巴结）：淋巴atic系统允许多克隆转移，转移随机性高（RDS=1），如结直肠癌淋巴结转移。高选择压力器官（如肝脏、脑）：需特定促转移特征才能定植，转移随机性低（RDS接近0），如结直肠癌肝转移多为单克隆起源。Figure5：转移宿主器官的选择压力与随机性内容对应：淋巴结转移：高播种率+低选择压力，转移随机（RDS=1），如结直肠癌淋巴结转移呈多系起源。肝转移：高播种率+高选择压力，转移非随机（RDS=0.05），仅优势亚克隆成功定植。作用：整合“种子-土壤” 理论与进化模型，解释器官转移偏好性与转移随机性的关系。

五、晚期转移疾病的进化特点转移级联（Metastasis-to-Metastasis Seeding）：低基线转移能力癌症的晚期转移可能依赖“转移灶再转移”，即原发灶切除后，早期转移灶衍生出新的转移灶（如结直肠癌肝转移后出现肺转移）。Figure6：晚期转移疾病的进化模式内容对应：低基线能力癌症：依赖“转移级联”（Metastasis-to-metastasis seeding），原发切除后仍可能通过早期转移灶继发扩散。高基线能力癌症：直接通过原发灶持续播种，快速形成致死性转移负荷。作用：区分不同基线能力癌症的晚期病程差异，探讨转移级联与休眠机制的临床意义。

遗传异质性：高基线转移能力癌症的晚期转移灶仍保持高随机性，而低基线类型因优势亚克隆主导，异质性较低。六、研究挑战与未来方向技术瓶颈：需更多未经治疗的原发-转移配对样本（尤其是多器官转移样本），以避免治疗对克隆结构的干扰。跨癌种研究：建立“转移进化图谱”，系统比较不同癌症类型的转移模式，结合基因组、表观组数据解析促转移特征的分子机制。临床应用：通过转移随机性分析预测患者预后（如低RDS提示高复发风险），并指导个性化治疗（如针对优势亚克隆的靶向疗法）。七、结论转移进化是一个动态、多阶段过程，受肿瘤固有属性、宿主器官选择压力及进化时间共同影响。“转移随机性” 作为核心分析工具，可有效区分不同进化模型，并为临床干预提供理论依据。未来研究需整合多组学数据与大规模临床样本，推动对转移生物学的全面理解。

推荐理由模型解析独特：跳出传统线性/ 平行进化框架，以 “转移随机性” 为核心指标，通过量化原发与转移灶亚克隆关联（如根多样性分数 RDS），首创性提出单阶段 / 多阶段模型的区分方法，为转移机制研究提供全新视角。跨癌种对比创新：突破性关联癌症基线转移能力与进化轨迹，如胰腺癌（高随机性）与前列腺癌（低随机性）的对比，揭示“致命性癌症转移更随机” 的反直觉结论，颠覆 “转移均为晚期事件” 的传统认知。器官微环境联动：首次系统整合“种子-土壤” 理论与进化生物学，提出转移灶分布由 “播种速率” 与 “选择压力” 共同决定，如结直肠癌淋巴结（高播种+低压力）vs 肝脏（高播种+高压力）的差异化进化模式。临床转化前瞻：基于转移随机性提出“早期精准预后”策略，如通过多区域测序判断转移风险（低RDS 提示优势亚克隆存在），并倡导建立 “转移进化图谱”指导跨癌种治疗，推动基础研究向个性化医疗的实质性跨越。参考文献：Naxerova, K. (2025). Evolutionary paths towards metastasis. Nature Reviews Cancer. Advance online publication. https://doi.org/10.1038/s41568-025-00814-x

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