查房小抄：双膦酸盐和地舒单抗引起的颌骨坏死有何异同？
查房小抄：双膦酸盐和地舒单抗引起的颌骨坏死有何异同？
原创
岭南郑店
一颗正电子
2025年05月08日 16:46
广东
151人
今天查房看到一个药物相关性骨坏死，主任问：双膦酸盐和地舒单抗引起的骨坏死机制上有什么区别。
管床医生说：呃...
主任说：明天早上回答。
白胖高问主任为啥问这个问题，我们猜主任是不是又去偷偷学习了。
赶紧打一份小抄。
药物相关性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw, MRONJ）是指因抗骨吸收或抗血管生成等药物引起的颌骨骨组织坏死。最初在使用双膦酸盐（bisphosphonates, BPs）患者中发现颌骨坏死案例 。随后发现另一种骨改良剂——地舒单抗（denosumab）以及抗血管生成药物（如贝伐单抗）也可导致类似颌骨病变，故美国口腔颌面外科医师学会（AAOMS）于2014年将“双膦酸盐相关性颌骨坏死”（BRONJ）更名为“药物相关性颌骨坏死”（MRONJ） 。
MRONJ主要发生于接受高强度抗骨吸收治疗的患者，包括因肿瘤骨转移或多发性骨髓瘤应用大剂量静脉双膦酸盐或地舒单抗者，以及少数接受骨质疏松症治疗的患者。虽然MRONJ发生率不高，但一旦发生可引起严重的口颌面部疼痛、感染，影响进食和生活质量，也是临床治疗中的棘手难题 。本文将围绕双膦酸盐和地舒单抗两类药物所致MRONJ，在发病机制、风险因素、临床表现、诊断标准、治疗策略、预后以及最新指南推荐等方面进行系统性综述，对比其异同。发病机制
双膦酸盐： 双膦酸盐是焦磷酸盐类似物，可选择性沉积于骨矿质中，被活性骨吸收细胞（破骨细胞）摄取后，抑制破骨细胞的法尼酯焦磷酸合成酶，使破骨细胞功能丧失并诱导其凋亡，从而显著抑制骨吸收和骨改建 。双膦酸盐尤其是含氮双膦酸盐（如唑来膦酸）还被发现具有抗血管生成作用，可直接抑制血管内皮生长及引起血管损伤，使骨组织愈合时血供减少，被认为是其促发MRONJ的原因之一 。此外，双膦酸盐在骨组织中具有极长的滞留期，停药后仍长期存在于骨骼并持续发挥作用，这意味着即使停止给药，其对骨改建的影响仍可能持续多年。双膦酸盐也可能影响局部免疫和软组织修复能力，例如研究发现其可抑制巨噬细胞等免疫细胞功能并损害黏膜成纤维细胞的增殖，因而可能降低口腔伤口的愈合能力 。这些机制共同作用，使颌骨在受到牙拔除等创伤或感染时，骨改建能力不足，容易发生坏死。
地舒单抗： 地舒单抗是一种全人源单克隆抗体，针对核因子κB受体活化因子配基（RANKL），阻断RANKL与其受体RANK的结合，从而抑制破骨细胞的分化与功能，显著降低骨吸收 。地舒单抗通过不同于双膦酸盐的机制抑制破骨细胞，但最终效果同样是抑制骨重塑、降低骨转换率 。与双膦酸盐不同，地舒单抗不与骨基质结合，其作用是可逆的：在停药大约6个月后其对骨改建的影响大部分消失 。这意味着地舒单抗引起的骨改建抑制虽强但持续时间有限。一方面，这种可逆性使得停用地舒单抗后骨组织的重塑有可能恢复，有利于颌骨坏死的愈合；但另一方面，在药物作用高峰期（例如给药后1-5个月内），骨转换被高度抑制，如果此时发生牙拔除等骨创伤，骨组织愈合能力极低，更易发展为坏死。此外，RANKL/RANK通路参与骨代谢的同时也涉及免疫调节，RANKL在单核-巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞上有表达。阻断RANKL可能影响这些免疫细胞的存活和炎症介质产生 。尽管具体机制未完全阐明，但地舒单抗可能通过改变骨髓微环境的免疫反应，使局部抗感染能力下降。值得注意的是，地舒单抗无明显抗血管生成活性，对VEGF等血管生长因子的影响不显著，与双膦酸盐不同 。总体而言，无论是双膦酸盐还是地舒单抗，均可导致颌骨骨转换过度抑制，骨组织微损伤累积且得不到修复。当存在牙周感染、牙拔除等诱因时，骨质难以愈合且容易继发细菌感染，最终形成骨坏死病灶 。
虽然在发病机制上具有不同，但是在临床表现、诊断标准和临床分期基本没有太大区别。治疗策略MRONJ的治疗以分期和个体化为原则，涵盖从保守治疗到手术干预的多种手段。最新共识强调对高危患者“预防为主”，一旦发生MRONJ则依据疾病严重程度选择循序升级的治疗方式 。
预防与早期干预： 所有即将开始高强度抗骨吸收治疗（如癌症患者）或已经在接受治疗的患者都应进行预防性口腔管理 。具体包括：在开始药物治疗前由口腔科进行全面检查，处理存在的牙病（如龋坏、严重牙周炎、残根残冠），需要拔除的患牙尽量在药物治疗前尽早拔除并确保愈合 。治疗过程中应避免不必要的创伤性牙科手术 ；如必须拔牙或植牙，应与医生沟通患者的用药情况。在用药期间定期进行口腔复查，保持良好口腔卫生，去除新的局部刺激因素 。若发现可疑的早期病灶（如暴露的小骨片），及时由口腔颌面外科医师评估处理。
保守治疗（非手术治疗）： 针对早期或较轻的MRONJ（0–Ⅰ期，以及部分Ⅱ期），保守疗法通常是一线选择 。保守治疗措施包括：使用广谱抗菌漱口液（如0.12% 氯己定漱口水）每日多次含漱，维持口腔清洁以减少局部细菌负荷 ；定期观察坏死骨区域，避免外力刺激。对于已有感染迹象的病例，可给予抗生素治疗（如青霉素类或克林霉素等），根据细菌培养结果进行针对性用药 。镇痛治疗用于缓解患者疼痛症状。若有松动的死骨片（骨片已与正常骨分离），可在无创条件下轻柔去除（死骨摘除），以促进肉芽组织覆盖和感染控制 。需要注意避免暴力刮除，以免扩大骨暴露面积。对于一些0期患者，可采取观察随访而不立即干预，但要强化口腔卫生和定期评估。
手术治疗： 当保守治疗无法控制病情，或疾病达到Ⅱ–Ⅲ期较严重程度时，应考虑外科干预 。手术范围视病变程度而定，包括清创术（去除坏死骨和肉芽组织，平整骨缘，促进软组织愈合）和更积极的局部切除/块切除（将整个坏死骨段切除）两大类 。一般而言，Ⅱ期患者可先尝试在抗生素控制感染后进行局部清创和死骨去除，结合长期漱口消毒，许多病例可以愈合或长期稳定。对于已发展到Ⅲ期、广泛骨破坏伴并发症的患者，早期进行骨段切除可能是更有效的策略 。AAOMS最新的指南建议，对于进展性或高度累及的病例，无需固守保守治疗，应直接实施彻底的手术切除以移除所有坏死骨，并对缺损进行必要的重建 。例如，下颌骨大片坏死可考虑下颌骨段切除，并同期或分期行骨移植重建；上颌骨坏死累及鼻窦者可能需部分上颌骨切除并修补瘘孔。手术的目的在于去除感染源和坏死骨，以创造良好的组织环境促使伤口愈合。研究显示，针对MRONJ行手术治疗的成功率较高：双膦酸盐相关性病例手术后的完全愈合率约85–95% ，地舒单抗相关性病例约80% ，总体相当 。需要指出，成功的关键在于完整切除所有坏死骨直至有出血的健康骨缘，以及术后严密的伤口管理和抗感染治疗。手术后应密切随访，观察有无复发迹象。
辅助手段： 除抗菌漱口和抗生素外，一些辅助治疗曾在小规模研究中探索。例如，针对双膦酸盐导致的骨质代谢抑制，有研究尝试应用重组甲状旁腺激素（如特立帕肽）短期疗程以促进骨重建，报道显示对部分骨质疏松患者的MRONJ愈合有帮助。然而，目前证据有限，特立帕肽等并非标准推荐方案。又如五氧化二磷（潘托生）+维生素E联合疗法、低强度激光照射、高压氧疗等也在个案报道中用于MRONJ治疗，但尚缺乏大规模验证 。最新指南指出，对于上述新兴辅助手段，目前仅限少数病例报告，不应作为常规主干疗法 。因此，MRONJ治疗仍以消除死骨和控制感染为核心，其他疗法可视具体情况慎重考虑作为辅助。
关于致病药物的处理： 当患者发生MRONJ后，是否需要暂停或终止抗骨吸收药物，是临床常见的问题。理论上，停用相关药物可能有助于骨愈合，但也可能影响基础疾病控制。双膦酸盐由于长时间蓄积骨中，即使停药其影响仍在，因而暂停与否对短期内病情影响不大，但通常在发生MRONJ后不会继续给药，以免增加骨坏死范围。地舒单抗的情况更加复杂：由于其作用可逆，停药后数月骨改建恢复，有助于MRONJ愈合 ；但同时对于骨质疏松患者来说，突然停药可出现“骨丢失反跳”及椎体骨折风险。肿瘤患者停药则可能增加骨相关事件风险 。MASCC/ASCO 2019指南指出，目前尚不确定在拔牙等手术前是否应预防性停用骨改良剂，因为缺乏充分证据支持或反对停药 。AAOMS 2022的立场是，尽管一些专家团体接受并建议在拔牙前暂缓给药（“药物假期”），但现有证据无法明确证实其益处 。因此，对于预防而言，一般不主张常规实施药物假期。然而，对于已发生的MRONJ病例，多学科团队往往会根据患者情况考虑暂缓给药来促进愈合 。例如，在骨质疏松患者出现MRONJ时，临床常做法是暂停地舒单抗进一步给药，改用其他骨质疏松治疗方案（如低剂量间歇性双膦酸盐或骨形成剂）以平衡骨折风险。在肿瘤患者中，则需个体化决策：若骨坏死局限且患者骨转移仍活动，可能在控制MRONJ的同时继续低剂量/延长给药间隔维持骨转移治疗；如MRONJ广泛严重，则应与肿瘤科医师协商暂停骨改良剂，待病灶稳定甚至手术愈合后再慎重考虑恢复。值得关注的是，一些专家提出针对地舒单抗，可采用减量给药而非完全停药的策略：例如改为每4个月给15 mg（原1/4剂量）地舒单抗，以在一定程度上维持骨密度、防止骨折的同时，不至于过度抑制骨愈合 。初步报道显示在采取此策略的病例中，ONJ病灶的愈合趋势良好 。但这一做法尚无大规模验证，需进一步研究。总之，对于致病药物的处置，需要在控制MRONJ与基础疾病管理之间权衡，由口腔科与骨科/肿瘤科密切合作，制定个体化方案。
预后
MRONJ的预后取决于病变的严重程度、治疗干预的及时性以及患者的全身状况。总体而言，早期、局限的病变预后相对良好，许多I期病例通过保守治疗可以长期稳定甚至愈合；而晚期、广泛的病变预后较差，常需要反复手术干预且易遗留功能损害。
在双膦酸盐和地舒单抗两类致病因素中，预后走向大体相似，但因药物特性差异存在一些细微区别。双膦酸盐相关MRONJ由于药物在骨中长期滞留，常表现为一种慢性难愈的过程。即使经过手术切除坏死骨，残存的双膦酸盐可能继续影响新骨愈合，导致伤口边缘愈合迟缓或反复开裂暴露。这也是为什么有研究观察到，与地舒单抗相比，双膦酸盐所致MRONJ在治疗后的愈合速度更慢，软硬组织愈合均受到抑制 。相反，地舒单抗相关MRONJ在停止给药后由于药物作用逐渐消退，骨改建活动得以部分恢复，因而愈合可能更快 。一些病例报告显示，停用地舒单抗并进行适当的手术清创后，病灶在数月内迅速愈合覆盖，而既往双膦酸盐病例往往愈合需要更长时间 。此外，有证据表明无论何种药物导致的MRONJ，只要进行彻底的坏死骨切除并适当重建，大多数患者的病变都可得到控制，症状明显改善，长期生活质量提升 。上文提到的手术成功率数据（地舒单抗相关约80% ，双膦酸盐相关85-95% ）也反映了两者在积极治疗下预后并无巨大差别 。需要注意的是，MRONJ患者的生存率主要取决于其基础疾病（如肿瘤）的进程，颌骨坏死本身很少直接威胁生命。但严重的MRONJ可因反复感染、营养不良等间接影响患者总体健康状况。预后评估时，应综合考虑患者对抗骨吸收治疗的需求：对于肿瘤患者，若骨坏死控制后重新启动相关药物，可能再次诱发MRONJ复发或新病灶，这类患者预后需密切监测；对于骨质疏松患者，通常在MRONJ愈合后改用其他非抑制骨改建的治疗（如骨形成剂）以避免再发。因此，MRONJ患者在获得临床愈合后仍需长期随访，包括定期口腔检查和影像评估，以尽早发现潜在的复发征象。良好的口腔卫生和定期牙科护理对预后维持亦十分重要。如果残留牙病未得到管理，新的感染可能再次引发骨坏死。
最新的指南推荐
近年来，各国学会相继制定或更新了MRONJ管理指南，对预防和治疗策略提供了指导。主要指南包括AAOMS（美国口腔颌面外科医师学会）2022年更新的立场声明、MASCC/ISOO/ASCO（多国肿瘤支持治疗协会/国际口腔肿瘤学会/美国临床肿瘤学会）2019年临床实践指南，以及相关领域专家共识等。总体而言，这些指南在MRONJ的定义诊断、预防措施以及分期治疗上达成了广泛共识。
预防方面： 指南一致强调事前干预的重要性。在开始双膦酸盐或地舒单抗等骨改良剂治疗前，应进行全面的口腔评估和处理，这是预防MRONJ的关键步骤 。对于肿瘤患者，MASCC/ISOO/ASCO指南建议在抗骨转移治疗开始前，由牙科专业团队进行综合牙科检查，处理所有可修改的口腔风险因素，并避免在骨改良剂治疗期间进行选择性牙槽外科手术（如非必要的拔牙、植牙等） 。如果必须拔牙，宜在药物治疗前完成；治疗过程中如需侵入性操作，则尽量在给药间隔末期进行，并确保手术无菌操作和愈合监测 。AAOMS 2022也同样强调了“先期牙科干预和患者教育”的预防理念 。所有患者在用药期间都应加强口腔卫生，每6个月定期牙科随访 。对于佩戴假牙者，确保假牙合适以免压迫粘膜。 此外，患者宣教也是指南关注的重点：向患者说明保持良好口腔卫生、戒烟限酒、定期检查的重要性，并告知其一旦出现可疑症状应及时就诊 。
用药管理： 关于药物假期（暂停用药）的预防作用，各指南仍未有明确一致意见。AAOMS指出，尽管一些国际组织建议长期服用口服双膦酸盐超过4年的骨质疏松患者在拔牙等手术前可考虑暂停用药2-3个月，但目前证据不足以支持或反对这种做法 。MASCC/ISOO/ASCO 2019的系统回顾亦认为证据质量有限，无法就拔牙前是否应停用骨改良剂给出强有力的推荐 。因此，最新指南更加强调根据患者全身情况和骨折风险个体化决策。如果患者骨折风险低且口腔手术创伤大，可在医生协商下暂缓一两个给药周期；但若骨折风险高（如严重骨质疏松）或肿瘤患者骨转移负荷大，则不宜贸然停药，以免造成更严重的全身后果 。值得注意的是，指南均强调应在开始抗骨吸收治疗前就尽早处理牙病，避免将停药作为替代性预防手段，因为预防性停药并不能取代完善的牙科准备 。
分期与治疗策略： 所有指南均建议对MRONJ患者进行分期评估，并根据分期制定治疗计划 。AAOMS的分期系统仍然是应用最广泛的，对于每一阶段给出了相应的处理建议。MASCC/ISOO/ASCO指南建议由有经验的口腔颌面外科医生进行MRONJ的分期和治疗决策 。对于早期阶段，以保守治疗为主，包括抗菌漱口、药物控制感染等 。在进展期或顽固病例，应考虑积极手术干预 。AAOMS 2022更新中特别提出，对Ⅱ期经保守治疗无改善或Ⅲ期严重病例，应直接进行彻底的手术切除，而不必先尝试漫长的保守治疗，以提高治愈率 。与此同时，指南强调手术必须根据分期和病变范围量体裁衣，小手术避免大创伤，大手术务求彻底切除坏死骨。手术后继续辅以抗感染和局部护理，以获得最佳疗效 。对于难以分类或伴随特殊情况的病例，可咨询多学科专家意见。
多学科协作： 最新指南普遍强调MRONJ管理需要多学科合作 。在癌症患者中，口腔颌面外科医师应与肿瘤科医师、骨科医师密切配合。在治疗骨转移过程中，有经验的口腔科医生应参与决策，平衡抗肿瘤治疗利益与MRONJ风险。当出现MRONJ时，牙科与肿瘤科需共同讨论是继续、暂停或调整骨改良剂方案 。护理团队也应参与，对患者进行口腔卫生指导和营养支持。多学科的协同管理被认为是优化MRONJ患者预后的关键 。
患者随访： 指南建议对接受抗骨吸收治疗的高风险患者建立随访计划，特别是在肿瘤患者中，每3-6个月评估口腔状况 。对于既往发生过MRONJ的患者，更应定期随访，因为其再次发生风险可能升高。一些指南还提出，可考虑在骨质疏松患者连续使用抗骨吸收药5年后评估停药缓释，以平衡长期用药的骨折预防效益和MRONJ等累积风险，但需个案决定。
总结： 双膦酸盐和地舒单抗是当前引起MRONJ的两大主要药物。尽管二者作用机制有所不同，但在MRONJ的临床特征和管理原则上有许多共通之处。双膦酸盐相关MRONJ往往呈现更慢性难愈的特点，而地舒单抗相关MRONJ可能在停药后愈合较快，这提示我们在治疗上需考虑药物的药代动力学差异。通过加强预防措施、严格把控牙科适应证、根据分期进行合理治疗，以及多学科协作管理，大多数MRONJ病例是可防可控的。最新的临床指南为我们提供了循证依据，强调预防为先、分期而治和个体化决策 。未来，随着对MRONJ机制的深入研究和新疗法的出现，我们有望进一步降低此并发症的发生率，并改善患者的预后和生活质量。
2025.5.8
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沒姷铷餜谢谢分享
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2025-05-18 12:52:49 有用(0)
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向阳而生sunrise谢谢分享
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2025-05-18 15:58:56 有用(0)
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mmian妈2017.6—1969谢谢分享
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2025-05-18 07:29:44 有用(0)
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岁月静好a11谢谢分享
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2025-05-18 07:39:52 有用(0)
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