从完全缓解到长生存获益！看寡转移乳腺癌抗HER2治疗的“长跑”思考

小五

来源:觅健 2025-01-27 13:17:44

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关键词：her2阳性转移肝转移晚期

予她时光向未来 | 从完全缓解到长生存获益！看寡转移乳腺癌抗HER2治疗的“长跑”思考

医脉通 SIBCS

2023年11月07日 09:06 上海听全文

前言

　　随着抗HER2治疗药物的迭代更新，HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗选择越来越多，如何制定更加合理的治疗方案也成为了临床医师所需要面对的难题。本期“予她时光向未来”专栏邀请到青岛市市立医院刘璐为大家分享一例HER2阳性晚期乳腺癌诊疗病例，并邀请到中国科学院大学附属肿瘤医院郑亚兵和烟台毓璜顶医院刘健楠就病例深入剖析，探讨HER2阳性晚期乳腺癌诊疗策略。患者在经过8周期曲帕双靶联合化疗的新辅助治疗后，进行了乳腺病灶及肝脏病灶的手术治疗。术后，该患者继续行曲帕双靶+内分泌治疗+放疗，期间尝试更换为吡咯替尼，但患者因严重腹泻拒绝继续接受吡咯替尼治疗。在3个月后复查发现肝右叶病灶略增大，左叶新发病灶，于是患者开始接受恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗，并获得了完全缓解（CR），目前已获得超19个月的无进展生存（PFS）。

病例信息

1、基本信息

患者，女，50岁（目前）。2021年5月19日因“发现左乳肿物3天”首次入院。既往体健，无基础疾病史，无乳腺癌家族史，初诊已绝经。

查体：肿瘤位于左侧乳腺3点方向，距乳头2.5cm处，大小约4*3cm，质硬，有压痛，活动度差。左侧腋窝触及肿大淋巴结，大小约2*1cm，活动欠佳。右侧腋窝及双侧锁骨上未触及肿大淋巴结。

2、相关检查及诊断

乳腺超声检查提示：左乳2点距乳头约2.5cm见3.8*2.3*2.8cm低回声，BI-RADS 4C类，考虑恶性可能；左侧腋窝多异常淋巴结，转移性淋巴结可能。乳腺钼靶提示：左乳外上象限占位性病变，大小4.0*2.4cm，约BI-RADS 4C类。乳腺MRI可见左侧乳腺肿物。腹部超声结果提示：肝内多发稍低回声及极低回声结节，建议进一步检查。CEA增高：16.3ng/ml（0~5）。胸部CT、颅脑CT、骨扫描及其他检验未见明显异常。

2021年5月20日完善左乳肿物及左侧腋窝淋巴结穿刺活检。肿物穿刺病理示：左侧乳腺浸润性癌，非特殊型；免疫组化结果：ER(-)，PR(30% , 弱+)，HER2(3+)，Ki-67(50% +)。淋巴结穿刺病理示：见少许脂肪纤维组织及淋巴组织，其中小块游离的脂肪纤维结缔组织内见癌浸润。患者因个人原因未行肝脏病灶穿刺。

初步诊断：左侧乳腺恶性肿瘤（cT2N1Mx）。肝脏占位性病变，考虑转移瘤？。

3、新辅助治疗

2021年5月29日开始行AC*4-THP*4方案（具体为多柔比星脂质体+环磷酰胺序贯紫杉醇脂质体+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）治疗。AC治疗期间，发生骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发、皮疹等不良反应，对症处理；THP治疗期间，患者发生过敏、手足麻木、中性粒细胞缺乏等不良反应。

治疗期间定期复查。乳腺肿瘤大小从3.5*2.4*2.3cm缩小至2.1*1.0*1.1cm。肝右叶结节从直径1.9cm缩小至1.5cm。

2021年11月16日完善PET/CT检查，检查结果提示：左乳外下象限结节影伴FDG代谢略增高，考虑肿瘤生物学活性尚存可能；肝右后叶下段结节影伴略高代谢，考虑转移可能。

4、晚期治疗

手术治疗

2021年11月18日行左侧乳腺癌改良根治术+腋窝淋巴结清扫术。术后病理提示：左侧乳腺，符合新辅助治疗后反应，MP分级为5级，癌床部位无浸润癌成分，存在原位癌成分，腋窝淋巴结未见癌转移（0/19），胸肌间淋巴结未见癌转移。免疫组化提示（均为原位癌成分）：ER(局灶约90% +, 余-), PR(局灶约90% +, 余约30% +), HER2(局灶-, 余3+), Ki-67(局灶约1% +, 余约70% +)。

2021年12月25日行腹部增强MRI检查，提示：肝右后叶下段见约1.5*1.1cm结节灶，考虑转移可能大。

2021年12月30日行荧光腹腔镜下肝部分切除术+腹腔镜下肝病损微波消融术。术后病理提示：未见癌组织浸润。

一线治疗（PFS=3个月）

术后继续曲帕双靶治疗+内分泌治疗+放疗。期间尝试更换为吡咯替尼，但患者因严重腹泻拒绝继续接受吡咯替尼治疗，且治疗效果不理想。

2022年3月5日复查上腹部增强MRI，提示：肝右后叶病灶呈术后改变，肝内多发结节灶，与前片（2021年12月25日）对比，右叶病灶略大，左叶新发，结合病史，考虑转移瘤。

二线治疗（PFS＞19个月）

开始行T-DM1治疗至今。期间定期复查腹部MRI。

2022年12月30日复查PET/CT，结果提示：左乳癌综合治疗后，术区未见异常FDG高代谢；肝右后叶局部切除术后改变，肝左叶多发低密度灶，未见高代谢，较2021年11月16日PET/CT为新发。

2023年8月30日复查上腹部增强MRI，提示：肝右后叶术后改变，左外叶未见明显异常强化。评估疗效为CR。

不良反应：T-DM1治疗4周期时出现血小板减少（190*109/L降至59*109/L），推迟治疗并给予人血小板生成素后好转。病人应用T-DM1后10天左右血小板降至最低，约50~60*109/L；对症升血小板治疗情况下，治疗3~5天即恢复至100*109/L以上；仅密切观察情况下，患者下周期治疗前也可自行恢复至80~90*109/L。

5、诊疗过程总结

问题思考：

Q1：请您谈谈初诊寡转移患者，是否考虑原发灶和转移灶的手术治疗？

Q2：请您结合病例，简单分析一下该患者获得肝转移灶CR疗效的原因？

Q3：请您结合病例谈谈，在针对HER2阳性寡转移患者的系统性治疗中，如何平衡疗效和生活质量？

圆桌派讨论

专家简介

郑亚兵

中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）乳腺内科副主任

主任医师、硕士生导师

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员

中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组委员

浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会常委

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会浙江分会常委

浙江省康复医学会青年理事会理事

浙江省转化医学学会精准医学分会副会长

浙江省抗癌协会无呕管理专家组副组长

浙江省数理医学学会循证医学专业委员会常委

刘健楠

烟台毓璜顶医院肿瘤内科

副主任医师、博士研究生

美国路易斯维尔大学访问学者

中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员

CSCO肿瘤消融治疗专家委员会委员

山东省医学会姑息医学分会委员

山东中医药学会老年病专业委员会委员

山东省疼痛学会委员会委员

山东省抗癌协会生物治疗分会委员会会员

山东省医药生物技术委员会临床转化医学专业委员会委员

Q1：请您谈谈初诊寡转移患者，是否考虑原发灶和转移灶的手术治疗？

郑亚兵

　　外科手术一直是早期乳腺癌的主要治疗手段之一，显著提升了乳腺癌患者的总生存（OS）率，但在中国约有2.4% 的新发乳腺癌患者初诊时就伴有远处转移1。既往研究认为，原发病灶的切除可刺激转移灶生长，对患者OS产生不利影响2。不过近年来随着综合治疗水平的不断进步，部分晚期乳腺癌患者也获得了手术治疗的机会。

　　相关回顾研究及荟萃分析证实原发灶手术切除可为晚期乳腺癌患者带来9~17个月的OS获益2–6。但也有研究表明，局部治疗并未改善患者中位OS7。对比几项研究，不难发现其不同之处在于患者肿瘤负荷大小以及在局部治疗前是否接受全身治疗。既往研究结果提示，晚期乳腺癌原发灶手术切除在肿瘤负荷较小（肿瘤偏小或转移部位较少）的患者中获益更加显著；且晚期乳腺癌局部手术治疗前接受3个月以上的全身治疗可改善患者PFS2,8。

　　从病例信息中我们可以看到，患者在既往治疗过程中发生了骨髓抑制、手足麻木、恶心呕吐等不良反应，若继续维持全身治疗，患者可能因持续累积的毒性作用而中止治疗，也可能会因产生耐药、肿瘤进展增大而错过手术治疗时机。结合以上因素，对于该患者来说，在全身治疗有效且仅发生肝转移的情况下，进行原发灶手术治疗有助于提升患者生活质量、延长OS。

刘健楠

　　既往对于乳腺癌患者转移灶局部治疗的临床应用主要集中在骨转移和脑转移，其治疗目的也是以姑息减症为主。在发生其他部位远处转移时，研究表明对仅发生寡转移的乳腺癌患者，在原发灶已经接受根治的前提下，对转移灶采取包括手术、放疗在内的局部治疗手段也可取得很好的疗效。

　　肝是乳腺癌患者中骨和肺以外最常见的转移部位，发生肝转移的乳腺癌患者5年生存率仅约为8.5% 9,10。该患者初诊为肝转移，但幸运的是转移灶较少，属于寡转移。一项系统性回顾研究表明，乳腺癌肝转移灶手术切除可为患者带来生存获益，其中位OS为40个月，术后5年OS为40% 11。并且相关研究表明，切缘阴性、HR阳性、HER2阳性、年轻以及初始治疗后缓解的乳腺癌肝转移患者经肝转移灶切除后预后更好12。该患者初诊时48岁，穿刺病理为PR、HER2阳性，随后的原发灶手术病理提示ER、PR、HER2均局部阳性，并且该患者经过8周期治疗后肝转移灶缩小，符合以上研究。因此在乳腺原发灶已经根治性切除的情况下，对该患者进行肝转移灶手术治疗是合理选择。

从既往研究和上述病例我们可以看到，对于仅为寡转移的乳腺癌患者来说，在治疗有效且原发灶已根治切除的情况下，可考虑进行转移灶局部手术治疗，以求进一步提升患者生活质量和长期生存。

Q2：请您结合病例，简单分析一下该患者获得肝转移灶CR的原因？

郑亚兵

　　随着乳腺癌新的治疗药物和技术的发展，早期与局部晚期乳腺癌预后大幅提升，但晚期乳腺癌却因疾病复杂程度高在治疗方案选择以及疗效方面有其特殊性13。目前对于HER2阳性晚期乳腺癌患者来说，曲帕双靶联合化疗是标准的一线治疗方案14。

　　患者在经过8周期曲帕双靶联合化疗治疗后乳腺病灶和肝脏病灶均缩小，术后病理也提示乳腺病灶MP分级达到5级，肝脏病灶未见癌组织浸润。该患者在曲帕双靶联合化疗治疗后原发灶及肝转移灶均取得了较好疗效，考虑为大分子单抗敏感，因此术后该患者继续进行曲帕双靶维持治疗。并在治疗期间为追求更佳临床获益，患者曾尝试接受吡咯替尼强化治疗，但患者因严重腹泻拒绝继续接受吡咯替尼治疗。该患者在术后治疗3个月后，复查发现肝右叶病灶增大、肝左叶新发转移灶。

　　根据CSCO指南推荐，一线大分子单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者可接受吡咯替尼联合卡培他滨（I级推荐）和T-DM1（I级推荐）。EMILIA研究结果提示，大分子单抗治疗失败患者二线接受T-DM1治疗可显著获益。此外相关研究也表明，肿瘤负荷较小（转移器官≤2个）或大分子单抗敏感的HER2阳性晚期乳腺癌患者接受T-DM1治疗疗效更加显著15–17。

　　由此可见，该患者在接受T-DM1二线治疗后获得肝转移灶CR的疗效仍是有迹可循的。不过对于HER2阳性晚期乳腺癌患者来说，即使在靶向治疗下获得了CR的疗效，后续治疗也不可掉以轻心，仍需坚持长期的抗HER2靶向治疗，以求OS的延长。目前该患者已经获得了超19个月的PFS，期待该患者可以继续从T-DM1治疗中持续获益，实现更长生存。

Q3：请您结合病例谈谈，在针对HER2阳性寡转移患者的系统性治疗中，如何平衡疗效和生活质量？

刘健楠

　　晚期乳腺癌目前仍是难以治愈的疾病，其治疗目的主要是控制疾病发展，提高患者生活质量。抗HER2治疗的进步改善了HER2阳性晚期乳腺癌患者预后，但近年来越来越多的抗HER2靶向药物应用于临床，HER2阳性乳腺癌患者治疗选择也逐渐多样化，随之而来的问题就是如何为患者制定更合理的靶向治疗方案。

　　众所周知，HER2阳性晚期乳腺癌患者可以从抗HER2治疗中持续获益，抗HER2治疗也应坚持至疾病进展。因此为保障患者可坚持长期的抗HER2靶向治疗，良好的安全性也成为了临床医师在制定治疗方案时的重要考量因素。该患者在确诊为HER2阳性乳腺癌后，先后接受了曲帕双靶、吡咯替尼和T-DM1的抗HER2靶向治疗。虽然患者在曲帕双靶和T-DM1治疗中也发生了不良反应，但在对症治疗后均好转，患者整体耐受性良好；可是在为追求更佳，尝试更换为吡咯替尼治疗后，患者发生了严重腹泻，该患者也因此拒绝继续接受吡咯替尼治疗。相关研究也表明，吡咯替尼最常见的不良反应为腹泻，其发生率高达96.9% ，≥3级腹泻发生率为13.2% ，患者常因严重不良反应中断治疗18。一项荟萃分析结果显示，与吡咯替尼联合卡培他滨相比，T-DM1的严重不良事件发生率更低，安全性良好，更有助于患者坚持长期靶向治疗19。相关研究表明，T-DM1最常见的不良反应是如病例中患者一样发生的1~2级血小板减少，发生血小板减少的患者在对症升血小板治疗后可好转，部分患者也可在下周期治疗前自行恢复20。

　　T-DM1具有如此良好的安全性主要是在于其独特的药物结构可精确识别肿瘤表面的HER2，从而将细胞毒性药物定向投放到肿瘤部位，避免对正常细胞的杀伤21。在对EMILIA和TH3RESA的二次分析中发现，T-DM1在肿瘤负荷≤2个的患者中疗效更加显著15。因此综合考量疗效与安全性，在如病例中一样肿瘤负荷较小的患者中可选择毒性更小的T-DM1以提升患者生活质量，保障患者可以坚持长期的靶向治疗。若患者后续出现疾病进展，从DESTINY-Breast01和DESTINY-Breast02中我们可以看到，德曲妥珠单抗（T-DXd）在T-DM1经治人群的后线治疗中可带来显著疗效获益22,23。除此自外，DESTINY-Breast03的亚组分析结果也提示，T-DXd在≥3线治疗较＜3线可多降低15% 的死亡风险24。由此可见，T-DM1治疗失败后患者后线治疗选择依据充分，这也为HER2阳性乳腺癌患者二线接受T-DM1治疗解除了后顾之忧。

　　综上所述，在为HER2阳性寡转移乳腺癌患者制定方案时，不要因为过分追求疗效而忽略了患者耐受性及生活质量，而是要综合考量患者自身情况平衡好方案的疗效获益和治疗风险，提升患者治疗“净获益”。同时在治疗过程中，我们也要全方位考量患者的全程治疗，使患者即使出现疾病进展仍有药可医，保障患者可以从抗HER2“长跑”中持续获益，达到延长生存的最终目的。

本期调研

本期病例提供专家

刘璐

医学博士

青岛市市立医院，乳腺外科，主治医师

山东省医学会外科学分会乳腺学组委员

山东省医学会乳腺疾病多学科联合委员会青年委员

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