多基因检测在早期乳腺癌辅助治疗中的应用价值

小五

来源:觅健 2024-12-08 16:51:48

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关键词：基因检测化疗内分泌治疗

专家论坛//多基因检测在早期乳腺癌辅助治疗中的应用价值--葛睿１，陈飞２，李杰３，李娟娟４，陈涵５

原创中华乳腺病杂志中华乳腺病杂志电子版

2024年11月18日 07:54

引文格式

葛睿,陈飞,李杰,等.多基因检测在早期乳腺癌辅助治疗中的应用价值[J/ CD].中华乳腺病杂志(电子版),2024,18(5):257-263.

DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2024.05.001

基金项目

北京科创医学发展基金(KC2023-JX-0082-09);同济大学附属普陀区人民医院课题(2023rmky06)

作者单位

200040 上海,复旦大学附属华东医院普外科1 ;200060 上海,同济大学附属普陀人民医院普外科2 ; 510623 广州,广州医科大学附属妇女儿童医疗中心甲状腺乳腺疾病诊疗中心3 ;430060 武汉,武汉大学人民医院乳腺甲状腺外科4 ; 200052 上海,解放军海军第905 医院普外科5

通信作者

葛睿,Email: rickyge1979@ 163.com

【摘要】

多基因检测为早期乳腺癌辅助治疗提供了新的策略和方法｡随着基因组学技术的不断发展和应用,多基因检测在早期乳腺癌的预后评估､疗效预测和治疗决策中发挥着越来越重要的作用｡目前,多基因检测已在激素受体阳性､HER-2 阴性乳腺癌的化疗决策､内分泌延长治疗和辅助放射治疗决策中显示出显著价值,同时在三阴性乳腺癌的新辅助治疗中也展现出应用潜力｡在HER-2 阳性乳腺癌中的应用也有一些探索,但仍需进一步确认其临床价值｡本文就目前临床应用的多基因检测工具在早期乳腺癌个体化辅助治疗中的价值进行综述,为临床实践提供参考｡

【关键词】

多基因检测; 乳腺肿瘤; 辅助治疗; 预后

乳腺癌是全球女性常见的恶性肿瘤之一,发病率和致死率均位居前列[1] ｡近年来,由于早筛､早诊和全身治疗的不断优化,乳腺癌的死亡率有所下降｡绝大部分乳腺癌患者在确诊时属于早期乳腺癌,临床治疗中,激素受体( hormonal receptor, HR) 表达､HER-2 扩增､肿瘤大小､淋巴结受累情况和组织学分级等病理学特征已用于指导早期乳腺癌患者的治疗,比如是选择接受化疗､内分泌治疗还是抗HER-2靶向治疗,但其对于疗效及预后判断存在一定不足｡随着分子生物学和基因组学技术的飞速发展,基因表达谱的应用越来越受到关注｡基于基因表达谱的多基因检测可以识别外科治疗后具有不同复发风险的患者,有助于选择最佳治疗方案,同时避免过度治疗并减少药物毒性和化疗暴露[2-4] ｡

多基因检测工具的出现为早期乳腺癌的预后预测和指导治疗提供了更为精准的辅助工具[5] ,其诞生之初,是用于在临床病理因素的基础上筛选可以安全豁免化疗的低危患者｡发展到如今,多基因检测工具增加了基因层面的考量,通过分析特定基因表达的情况,评估患者预后并预测治疗效果,为辅助治疗方案的选择( 包括辅助化疗､放射治疗及内分泌治疗)提供指导[6-7] ｡通常来说,基因检测结果显示低危的患者,其3~5 年DFS 较高,可以安全地豁免化疗,而多基因检测为高危的患者则需要选择更加强化的治疗方案[8-9] ｡目前主要应用的基因检测工具见表1[10] ｡

一､多基因检测在激素受体阳性､HER-2 阴性(HR+/ HER-2-)早期乳腺癌个体化治疗中的应用

乳腺癌各种亚型中,HR+/ HER-2-乳腺癌是目前占比最高的亚型｡因此,当前已发布的多基因检测工具主要用于HR+/ HER-2-早期乳腺癌个体化辅助治疗阶段的豁免化疗的决策[11] ｡目前,在制定早期乳腺癌辅助治疗方案时, 临床病理资料仍是核心依据｡包括患者年龄､肿瘤类型､临床分期､病理分级, 以及激素受体和HER-2 表达状态｡多基因分析结果的解释应结合精确的解剖学分期和基础病理指标来进行[12] ｡

1.多基因检测在HR+/ HER-2-早期乳腺癌患者术后辅助化疗中的应用

化疗是HR+/ HER-2-早期乳腺癌辅助治疗的手段,但只有部分患者能够真正从辅助化疗中获益｡根据早期乳腺癌试验协作组的荟萃分析,传统的临床病理因素,如肿瘤大小､淋巴结分期､年龄和HR状态无法预测辅助化疗是否有获益｡有证据表明,化疗对Luminal A 型乳腺癌患者的获益较低[13] ｡多基因检测基于特定基因表达分析, 可评估患者复发风险并预测治疗效果, 为制定个性化治疗方案提供依据｡

目前应用最广泛的为Oncotype Dx21 基因检测,具有较好的临床数据支持:分为低､中､高风险组;低风险组复发风险低,内分泌治疗通常足够,化疗的额外效益小;中风险组复发风险中等,是否加用化疗需结合其他因素考虑;高风险组复发风险高,通常需要化疗加内分泌治疗[14-15] ｡

Oncotype Dx 建立后通过NSABP B-14 研究[16]进行了验证并根据表达情况对乳腺癌患者进行风险评估, 而NSABP B-20 研究[17] 结果进一步证实Oncotype Dx 能预测化疗效果: 高风险组患者从辅助化疗中获益显著,而低风险患者获益有限｡随后进行的一项大规模的临床试验TAILORx 研究[6, 18-19] 进一步评估了Oncotype DX 基因检测在早期乳腺癌患者中的应用｡研究采用21 基因检测对肿瘤0.5~5.0 cm､淋巴结阴性的患者进行复发风险评分(recurrence score, RS)分层,中低危(RS<26 分)患者是有机会安全豁免化疗的,当然对于更加年轻的绝经前中危( RS 为16~25 分) 患者,化疗仍然有一定的获益｡总体来说,可以肯定的是:21 基因检测的高危患者(RS≥26 分) 需要进行辅助化疗后再序贯内分泌治疗｡

另外,针对淋巴结阳性的患者,多基因检测可以进一步筛选出能够豁免化疗的患者｡对于淋巴结阳性的患者, SWOG S8814 研究结果同样证实:Oncotype DX 基因评分能够准确预测淋巴结阳性患者的复发风险[20] ｡低评分患者的复发风险较低,可能无需接受化疗,仅依靠内分泌治疗即可获得良好的预后｡对于高评分患者,Oncotype DX 的结果支持化疗决策,从而提供了个体化治疗的依据｡NCCN指南建议对于ER 阳性的乳腺癌患者,如果区域淋巴结转移数量为1~3 枚, 可考虑进行21 基因检测｡

RxPONDER 3 期随机对照临床试验[21] 对Oncotype Dx 在淋巴结阳性患者中的应用价值进行了验证｡研究纳入肿瘤分期非T4､淋巴结1~3 枚转移的患者,结果发现:绝经后的中低危( RS<26 分)患者没有化疗获益,2 枚或以上淋巴结阳性患者仅有三分之一,这一比例相对较低, 可能会影响多基因检测在此类患者中的适用性｡

另一种常用的多基因检测工具为Mammaprint 70 基因｡经检测后,风险分组为低风险､高风险｡低风险组通常接受内分泌治疗就足够;高风险组通常推荐化疗加内分泌治疗｡MINDACT 研究[21] 是验证Mammaprint 预后价值的一项关键临床试验,将Mammaprint 基因检测与Adjuvant! Online v8.0 临床评估系统相结合,使用双重评估方法旨在优化传统临床病理指标的应用,以更准确地选择适合化疗的患者群体｡结果发现:临床和基因评估均显示低风险的患者预后最佳;尽管接受了化疗, 临床和基因评估均显示高风险的患者仍面临最高的复发风险;对于临床评估为高风险但基因评估为低风险的患者群体, 接受化疗和未接受化疗的患者在5 年无远处转移生存率(distant disease-free survival,DDFS)差异无统计学意义,即使在淋巴结1 ~ 3 枚阳性的患者中,化疗获益依然很小,而对于临床低危/ 基因高危的患者,同样未提示化疗获益｡

2024 年ASCO 公布的最新Flex 研究结果提示:患者按照复发风险分为超低风险组､低风险组､高风险组;在新辅助治疗中,Mammaprint 检测提示复发风险更高的HR+/ HER-2-的早期乳腺癌患者中,需要蒽环/ 紫杉联合化疗方案进行治疗,以获得更高的pCR 率;辅助治疗的患者中,极低风险以及低风险的患者可以化疗中去蒽环化,使用毒性更小的TC 方案[22] ｡

RecurIndex 28 基因作为国内的一款评估乳腺癌患者复发风险的多基因检测工具,可以用于淋巴结无转移(N0)到有限转移(N2)的患者群体,分析其术后远处转移风险,并针对不同风险的患者预测化疗可能带来的获益｡一项有关28 基因检测的10 年随访回顾性研究提示:28 基因检测区分的低复发风险患者10 年DMFS 显著高于高复发风险组[23] ｡对术后患者进行亚组分析,结果显示:被评估为低复发风险的患者,无论是否接受辅助化疗,其10 年DMFS均显著高于高风险组,这提示对低风险患者,辅助化疗可能并不能显著改善其已相对良好的长期预后｡

值得注意的是,年龄( 更准确地说,绝经状态)是影响多基因检测结果的重要因素｡通常以50 岁为界值,对于50 岁以上的人群,应用基因检测指导的意义更大｡对于年轻患者( <50 岁),肿瘤往往具有更高的增殖活性和更复杂的基因组特征,可能会影响多基因检测的结果,即使多基因检测结果显示低风险,也可能被认为具有更高的生物学活动性,面临更高的复发风险｡RxPONDER 研究结果显示,对于绝经前(通常<50 岁) 的HR+/ HER-2-､1~3 枚腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者, 无论其OncotypeDX 评分如何,化疗都能带来获益,5 年无侵袭性疾病生存率( invasive disease-free survival, IDFS) 提高5.2% ｡而年长患者( ≥50 岁) 通常代谢较慢,肿瘤相对惰性,多基因检测结果可能更可靠,可依据检测结果来决定是否减少治疗强度,但是仍需考虑患者的整体健康状况并结合其他临床因素进行综合评估｡

目前各种多基因检测结果不一,有研究对比了不同多基因检测技术之间的结果一致性[24] ｡可以看到, 各项比较试验均表明它们不能互换｡

TransATAC 研究[25] 对比分析了6 种乳腺癌预后评估工具的价值, 包括乳腺癌指数( breast cancer index, BCI) ､Endopredict､PAM50､Oncotype Dx､临床治疗评分和4 种免疫组织化学( immunohistoche-mistry,IHC) 标记评分,10 年以上的随访结果显示:对于淋巴结阴性患者,所有工具均展现良好的预测能力, 尤其在预测5 年内的早期复发方面, 而对于晚期复发的预测, BCI､PAM50 和Oncotype Dx 表现更为突出;在淋巴结阳性患者中, BCI 和Oncotype Dx 的预后价值相对更高,但整体预测准确度不及淋巴结阴性组｡

OPTIMAPrelim 研究[26] 评估了3 项多基因检测技术(Oncotype DX､MammaPrint 和Prosigna)对40 岁以上､HR+/ HER-2- 早期乳腺癌和淋巴结受累(1~9 枚)或肿瘤>3 cm 且N0的患者预测结果｡结果表明,当对同一患者样本进行评估时,每项检测提供的风险评估也不同｡

如果不同多基因检测结果不一致,建议严格遵照各个实验的入组标准来选择合适的检测工具｡综合考虑患者的临床病理特征,并与患者充分沟通,解释不同检测结果可能带来的影响,讨论治疗方案的利弊,参考权威的临床指南和专家共识,选择经过大量临床研究验证､适用于特定患者群体的最佳多基因检测方法｡

2.多基因检测在HR+/ HER-2-的早期浸润性乳腺癌患者术后内分泌延长治疗中的应用

内分泌治疗延长在HR+/ HER-2-的早期浸润性乳腺癌患者中的应用存在争议｡不同的临床试验对于延长内分泌治疗的效果报道不一｡这种结果的不一致性使得临床决策更加复杂｡多基因检测作为预测复发风险和指导治疗的重要工具,其结果也存在差异,不同检测方法之间缺乏统一标准,增加了临床应用的难度｡如何精准识别适合延长治疗的患者,如何选择最合适的检测工具,仍是当前亟待解决的问题｡

BCI 通过分析11 个特定基因的表达水平,为患者提供全面的预后评估和治疗指导[27] ｡其不仅能评估ER 阳性､区域淋巴结阴性乳腺癌患者的短期( <5 年)和远期复发风险( ≥5 年), 还能预测内分泌治疗的潜在疗效｡

Trans-aTTOM 研究[28] 评估了将他莫昔芬的辅助治疗从5 年延长至10 年对早期乳腺癌患者的预后改善情况｡结果表明,BCI 可以有效识别可能从额外5 年的他莫昔芬治疗中获益的患者｡高BCI 评分的患者从延长治疗中显著获益,而低BCI 评分的患者可能不需要额外治疗｡

IDEAL 研究[29] 的结果验证了BCI 在延长内分泌治疗决策中的价值,探讨了已经完成5 年内分泌治疗的绝经后HR 阳性乳腺癌患者延长来曲唑辅助治疗的最佳持续时间(2.5 年比5 年)｡结果显示,对于BCI 高风险组的患者,无论临床风险评估结果如何,延长来曲唑治疗后获得了显著的DFS 和OS改善,通过BCI 可以更精准地识别哪些患者将从延长内分泌治疗中获益｡

ABCSG6&8 研究[30] 验证了EndoPredict 对于ER+/ HER-2-乳腺癌患者的长期预后判断价值,结果提示,EndoPredict 高危组患者或可考虑延长内分泌治疗｡

3.多基因检测在HR+/ HER-2-早期乳腺癌患者术后辅助放射治疗中的应用

N1期乳腺癌患者的治疗策略中,术后辅助放射治疗的必要性仍是一个备受争议的话题,难点在于如何准确识别真正需要放射治疗的患者群体｡这对于优化治疗方案､避免过度治疗和改善患者预后具有重要意义｡

RecurIndex 28 基因验证研究[23] 显示:基因检测结果可有效地将患者分为低危和高危组,用于预测放射治疗获益｡对于N1期乳腺癌患者,低危组患者即使不接受放射治疗,其局部区域复发(locoregional recurrence, LRR)风险也较低,高危组患者在接受放射治疗后,局部区域复发风险显著降低｡基于该研究结果,对于RecurIndex 评分低危的N1 期患者,可以考虑减少或避免术后局部放射治疗;而对于高危评分患者,则推荐进行术后辅助放射治疗,以更好地控制局部复发风险｡

Oncotype Dx 同样在评估乳腺癌患者LRR 风险方面显示出重要价值｡NSABPB-28 研究[31] 利用Oncotype DX 对淋巴结阳性､ER 阳性的患者进行了21 基因检测,将患者分为低危( RS<18)､中危( RS 18-30)和高危( RS≥31) 3 组;结果显示,10 年局部区域复发累积发生率在低危组､中危组和高危组分别为3.3% ､7.2% 和12.2% (P<0.001),并且RS 被证实为局部区域复发的独立预测因子(HR = 2.59,P =0.008),表明Oncotype DX 复发评分能够预测术后乳腺癌患者的局部区域复发风险,从而指导术后辅助放射治疗的决策,使高风险患者从放射治疗中获益,低风险患者则可能避免不必要的治疗｡

SWOG S8814 研究[20] 对316 例绝经后､淋巴结阳性､ER/ PR 阳性乳腺癌患者的回顾性分析表明,RS 是LRR 的独立预后因素｡低RS 组( <18) 患者的10 年LRR 率显著低于中高RS 组( ≥18) (9.7% 比16.5% , P =0.02)｡在仅行乳房切除未接受放射治疗的252 例患者中,这一差异更为明显(7.7% 比16.8% , P =0.03)｡特别是在1~3 枚淋巴结阳性且仅行乳房切除未放射治疗的165 例患者中,低RS 组的10 年LRR 率仅为1.5% ,而中高RS 组为11.1% (P =0.051)｡多因素分析显示,RS 是独立于治疗方式､手术类型和阳性淋巴结数量之外的LRR 预后因素(HR =2.36, 95% CI:1.02~5.45, P =0.04)｡研究者认为RS 可与其他临床因素结合,用于评估LRR风险和指导放射治疗决策｡该研究提示,对于低RS 的部分淋巴结阳性患者,可能可以安全地避免术后放射治疗｡然而,这一策略的安全性还需要更多前瞻性研究进一步验证,如正在进行的TailorRT试验｡

二､多基因检测在HER-2 阳性乳腺癌乳腺癌辅助治疗中的应用

HER-2 过表达的乳腺癌患者通常被视为高复发风险群体,其治疗主要依赖靶向药物｡然而,对于HER-2 阳性的早期乳腺癌患者是否可通过多基因检测来避免化疗和靶向治疗, 一直存在争议｡

主流临床指南不推荐将21 基因用于指导HER-2阳性患者的辅助治疗决策,主要基于TAILORx 试验的入组标准为HER-2 阴性患者｡虽然MINDACT 研究纳入了一小部分HER-2 阳性患者(约占总样本的9.5% ), 但这些患者在临床高风险/ 基因低风险不一致组中仅占8% ,且未进行单独分析｡因此,现有证据不足以支持在HER-2 阳性病例中采用70 基因检测来指导治疗｡

有研究使用美国国家癌症数据库分析了5 280 例进行了Oncotype DX 检测的I-II 期HR+/ HER-2+乳腺癌患者[32] ,评估Oncotype DX 评分与预后及治疗选择的关系,探讨Oncotype DX 在早期HR+/ HER-2+乳腺癌中的潜在价值｡结果表明:对于评分<26 的患者,不同治疗方案(单纯内分泌治疗､抗HER-2 治疗､化疗等) 的OS 差异无统计学意义;而对于评分≥26 的患者,单纯内分泌治疗的5 年OS 最低(88.5% ),而联合抗HER-2 治疗和/ 或化疗的患者OS 较高(94.9% ~ 97.4% )｡这提示了Oncotype DX 可能在HR+/ HER-2+乳腺癌中具有预后和预测价值:对于评分低的患者,可能有机会降低治疗强度,避免不必要的化疗或抗HER-2 治疗;对于评分高的患者,联合治疗(内分泌+抗HER-2+化疗)可能获益更多｡

HER2DX 是一种新型的基因组检测工具,其可用于HER-2 阳性早期乳腺癌患者的疗效预测和预后评估[33] ｡该检测整合了临床数据(如肿瘤分期和淋巴结状态)和27 个基因表达,提供风险评分､pCR可能性评分和ERBB2 评分｡研究显示:在疗效预测方面,HER2DX pCR 评分与实现pCR 的可能性显著相关,HER-2DX 可预测接受曲妥珠和帕妥珠单克隆抗体新辅助治疗的HER-2 阳性早期乳腺癌患者的pCR 率,可能有助于识别对双重HER-2 阻断治疗有良好反应的患者,可能避免不必要的化疗暴露;在预后评估方面,HER2DX 低风险患者与高风险患者的3 年IDFS 存在明显差异(100% 比89.8% ),HER2DX低风险患者的6 年无事件生存率显著高于高风险患者(93.5% 比78.8% ),基于这些结果,对于对未达到pCR 的患者,HER-2DX 风险评分有利于识别高复发风险患者,从而指导后续治疗决策｡

值得注意的是, HER-2 阳性乳腺癌本身具有异质性,可能同时表现出其他分子亚型的特征,进一步增加了使用多基因检测来指导治疗决策的难度｡目前的多基因检测均未对HER-2 阳性乳腺癌进行单独分析,目前没有足够的证据来支持多基因检测用于预测HER-2 阳性患者的复发风险和辅助靶向治疗的获益｡HER-2 靶向治疗的显著疗效也使得临床上更倾向于遵循现有的治疗指南,但考虑到某些患者可能对化疗不敏感或存在严重不良反应, 探索更精准的治疗方案仍有必要｡

三､多基因检测在三阴性乳腺癌( triple negative breast cancer, TNBC)新辅助治疗中的应用

TNBC 异质性高,治疗中以化疗为主,而新辅助治疗的反应性被证明是一种有效的生物标记[34] ,目前的临床证据支持对那些未达到新辅助治疗pCR的患者提供额外治疗｡MammaPrint 可以辅助对TNBC 患者进行分层,预测其达到pCR 的可能性｡

Ⅰ-SPY2 临床实验[35] 通过结合影像学评估和基因表达分析来评估新辅助治疗方案在高风险早期乳腺癌中的疗效｡该研究使用70 基因MammaPrint检测作为患者筛选和分层的工具, 纳入了包括TNBC 在内的高风险患者｡在评估派姆单克隆抗体联合标准化疗的效果时, 研究发现TNBC 患者的pCR 率显著提高｡虽然MammaPrint 在该研究中主要用于患者选择而非直接预测治疗反应,但这种基于分子分型的研究设计为TNBC 个体化新辅助治疗策略的制定提供了新思路｡

Prosigna 检测(PAM50)不仅评估乳腺癌术后复发风险,还提供乳腺癌分子分型信息,可以帮助根据患者的分子分型制定治疗策略[36] ｡研究表明,与PAM50 基底样亚型相比,非基底亚型是卡培他滨获益的最重要预测因素[37] ｡

近期,研究者发布了一种专门针对早期TNBC患者的基因组检测工具TNBC-DX[38] ,该检测模型综合考虑肿瘤大小､淋巴结分期,以及2 个基因特征(10 个核心免疫基因和4 个肿瘤细胞增殖基因),提供pCR 评分和风险评分｡其中,pCR 评分能有效预测患者对新辅助紫杉类药物联合卡铂化疗的反应;外部验证中,pCR 评分高､中､低三组的pCR 率分别为57.2% ､43.9% 和16.7% ,风险评分与DDFS 和OS显著相关;高危组与低危组相比,DDFS 的风险比为3.06,OS 的风险比为3.11｡TNBC-DX 的开发为早期TNBC 的个体化治疗提供了新的工具,有望改善这一难治性乳腺癌亚型的治疗策略｡

四､展望

中国早期乳腺癌的多基因检测理念尚未在临床实践中得到普及,早期乳腺癌多基因检测的实施也存在一定的差异｡加强对临床医生的培训,提高对多基因检测结果的理解和应用能力｡同时加强患者教育,提高公众对精准医疗的认知,具有必要性｡

目前,由于缺乏统一的行业标准,不同检测中心和区域的基因检测质量参差不齐,甚至同一患者接受相同检测也可能出现结果不一致的现象｡这种不一致性表明了多基因检测在规范化和标准化方面的不足｡亟待建立全国统一的标准化和质量控制体系,包括制定统一的检测流程､数据分析和结果报告标准等,并加强全流程质量管理｡

同时,需要加强本土化研究｡当前大多数多基因检测平台基于西方人群数据,因此开展大规模中国人群的前瞻性研究具有重要意义｡通过验证这些检测结果在中国患者的辅助治疗/ 预后预测价值,研发针对中国人群特征的本土化多基因检测平台,使得多基因检测结果更加贴合中国患者的实际情况｡

此外,临床决策需要结合临床病理因素和多基因检测结果,为了更好地应用多基因检测结果,开发智能化的临床决策支持系统同样具有必要性｡通过该系统,可以将多基因检测结果与患者临床病理特征､影像学数据等多维度信息整合,为患者提供更精准的治疗建议｡

总之,多基因检测在早期乳腺癌辅助治疗中具有广阔的应用前景,未来我们还可以探索多基因检测在复发监测､靶向治疗选择等方面的潜在应用价值,拓展其应用范围,不断推动乳腺癌诊疗水平的提升｡

参考文献

详见本刊官方网站https://zhrxbzz.cma-cmc.com.cn/CN/1674-0807/home.shtml

本文为《中华乳腺病杂志（电子版）》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑委员会获得授权，并在醒目位置标明“原文刊发于《中华乳腺病杂志（电子版）》，卷（期）：起止页码”。

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