乳腺癌双重HER2抑制剂：协同机制、患者选择和耐药性--下篇

小五

来源:觅健 2024-09-29 09:06:20

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关键词：曲妥珠单抗化疗帕妥珠单抗靶向治疗内分泌治疗

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2024年09月18日 08:31 北京 2人听过

乳腺癌双重HER2抑制剂：协同机制、患者选择和耐药性

唐王建《十五夜望月》

中庭地白树栖鸦，冷露无声湿桂花。今夜月明人尽望，不知秋思落谁家。

摘要

本文讨论了针对HER2阳性乳腺癌患者的HER2靶向治疗的快速发展，提供了更复杂和个性化的治疗选择。目前，在乳腺癌治疗无论是在治愈性还是姑息性情况下，正在使用多种抗HER2单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和抗体-药物偶联物进行治疗，有时与化疗或内分泌治疗一起使用。然而，HER2阳性乳腺癌的异质性要求更深入地了解疾病生物学及其对新型HER2靶向药物以及非HER2靶向治疗的反应性，以优化患者的治疗结果。在这篇综述中，重新审视了HER2靶向药物的作用机制，检验了支持在HER2扩增乳腺癌肿瘤患者中使用双重HER2阻断抑制剂的证据，并探讨了生物标志物在指导未来治疗策略中的作用。还讨论了对HER2阳性乳腺癌患者未来治疗的潜在影响。

关键点：

- HER2靶向治疗通过阻断HER2下游的致癌酪氨酸激酶信号通路的激活并诱导免疫介导的细胞死亡来发挥作用。

- 双重HER2阻断可以通过几种机制克服对单一药物阻断的耐药性，包括更有效地抑制下游信号通路、克服有限的HER2结合以及增强HER2受体的下调和降解。

- 与单独使用曲妥珠单抗相比，包括曲妥珠单抗加帕妥珠单抗在内的方案改善了接受新辅助治疗或辅助治疗的II-III期HER2阳性乳腺癌患者的病理完全缓解和长期事件率。

- 与单一药物HER2抑制相比，双重HER2抑制剂治疗改善了HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗结果，无论是在一线还是难治性环境中，这强调了在疾病过程中致癌HER2信号的重要性。

- HER2阳性乳腺癌是一种生物学上异质性疾病，包括HER2表达水平、管腔生物学、肿瘤细胞增殖和肿瘤免疫浸润在内的生物标志物都值得进一步研究，作为指导HER2靶向治疗选择的可能方法。

转移性乳腺癌

图片双重HER2抑制剂阻断联合化疗

将化疗与HER2靶向治疗相结合的方案在转移性HER2+乳腺癌患者中被广泛使用，来自两项随机试验的数据表明，在这种情况下，双重HER2阻断比单一HER2阻断更有效。来自开创性CLEOPATRA试验的数据已经定义了超过十年的转移性HER2+乳腺癌患者的一线标准治疗。在该试验中，808名患者被随机分配接受pertuzumab与安慰剂联合多西他赛（中位数八个周期）加曲妥珠单抗。添加pertuzumab显著改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）：pertuzumab组的中位PFS为18.5个月，而安慰剂组为12.4个月（风险比HR 0.62，95% 置信区间CI 0.51–0.75；P < 0.001），pertuzumab组的中位OS为56.5个月，而安慰剂组为40.8个月（HR 0.68，95% CI 0.56–0.84；P < 0.001）。DHP组的8年标志性PFS为16% ，8年标志性OS为37% 。值得注意的是，CLEOPATRA人群的预处理情况很少——只有约10% 的患者曾接受过曲妥珠单抗治疗，23% 的患者在早期疾病阶段接受过紫杉烷治疗，这使得这些患者与现代初发转移性HER2+疾病的人群最为相似。在HER2CLIMB试验中，涉及一组更难治的转移性HER2+乳腺癌患者（接受三线或更晚治疗），患者接受了卡培他滨加曲妥珠单抗的治疗，可能还包括tucatinib。该人群的一个显著特征是，近一半的入组患者（46% ）有脑转移。结果显示中位无进展生存期（PFS）显著改善（7.8个月对比5.6个月（HR 0.54，95% CI 0.42–0.71））和总生存期（OS）（21.9个月对比17.4个月（HR 0.66，95% CI 0.50–0.88；P = 0）。

图片双HER2阻断联合内分泌治疗

双HER2阻断与单HER2阻断联合内分泌治疗时效果更佳。这种优越的疗效在ALTERNATIVE试验中得到了验证，该试验中355名转移性HR+和HER2+乳腺癌患者被随机分配接受芳香化酶抑制剂联合曲妥珠单抗、拉帕替尼或两者的治疗，作为一线或二线治疗。与单独使用曲妥珠单抗相比，HL的中位无进展生存期（PFS）更优（11.0个月对比5.6个月（HR 0.62，95% CI 0.45–0.88；P = 0.）。在设计相似的II期PERTAIN试验中，HR+/HER2+转移性乳腺癌患者在开始一线HER2靶向治疗时被随机分配接受芳香化酶抑制剂加曲妥珠单抗，或芳香化酶抑制剂加HP。在该试验中，研究者可以在开始芳香化酶抑制剂之前，根据判断给予六到八个周期的初始紫杉烷化疗，且57% 的患者接受了这种诱导化疗。与ALTERNATIVE试验的结论一致，接受HP的患者相较于单独接受曲妥珠单抗的患者获得了显著更大的获益（中位无进展生存期18.9个月对15.8个月（HR 0.65，95% CI 0.48–0.89；P = 0.007））。这两项试验确立了双重HER2抑制在与内分泌治疗联合使用时仍然可以提供临床益处。尽管在临床实践中，内分泌治疗与双重HER2阻断联合使用在接受一线诱导紫杉烷化疗的HR+/HER2+患者中是常见的，但内分泌治疗在多大程度上提高双重HER2靶向治疗的疗效尚未在转移性环境中进行前瞻性测试。据我们所知，目前没有针对这个问题设计的研究在计划或进行中。

图片与HER2靶向ADC的双重HER2阻断

在转移性环境中测试HER2靶向ADC与第二种HER2靶向药物联合使用的试验结果不一。随机的III期MARIANNE试验比较了接受单独T-DM1与T-DM1加帕妥珠单抗以及接受紫杉烷加曲妥珠单抗作为一线治疗的对照组的转移性HER2+乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）结果。来自两个实验组的数据与对照组相比显示无劣效，且均未显示出统计学上显著的改善。此外，在这种情况下，T-DM1加帕妥珠单抗的疗效并不优于T-DM1单药治疗。这种T-DM1加帕妥珠单抗缺乏益处的结果与CLEOPATRA试验的结果形成对比，在CLEOPATRA试验中，帕妥珠单抗的加入显著改善了曲妥珠单抗加细胞毒药物（紫杉烷）的结果。新的ADC T-DXd正在随机的III期DESTINY-Breast09试验（NCT04784715）中与或不与帕妥珠单抗联合使用，作为转移性HER2+乳腺癌患者的一线治疗，比较HP和紫杉烷。作为这些数据的前导，Ib/II期DESTINY-Breast07试验随机分配转移性HER2+乳腺癌患者接受单独T-DXd与T-DXd加帕妥珠单抗的治疗，基于前临床证据表明将该药物与帕妥珠单抗b联合使用可以改善T-DXd的靶细胞内化。两个队列均较小（50-75名患者），每个队列的主要终点是安全性和耐受性，而非比较疗效。T-DXd与或不与帕妥珠单抗联合使用的12个月无进展生存期（PFS）分别为80.8% 和89.4% 。尽管伴随有更多的毒性，特别是在联合治疗组中腹泻发生率为62% 对比35% 的患者。最后，关于T-DM1与HER2 TKI 图卡替尼联合使用的有希望的结果最初在2023年12月报告：在HER2CLIMB-02 III期试验中，将图卡替尼添加到T-DM1中用于预处理的HER2+转移性乳腺癌患者，与单独使用T-DM1相比，PFS显著改善（分别为9.5个月对7.4个月（HR 0.76，95% CI 0.61–0.95）），尽管这种改善伴随着毒性的大幅增加，特别是肝毒性（≥3级血清丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶升高的患者均为16.5% 对比2.6% ）和腹泻（分别为56.7% 对26.6% 的患者）。本试验的OS数据在撰写时尚不成熟，且该组合是否会获得监管批准仍然不确定。”

图片双重HER2阻断在脑转移患者中的应用

与曲妥珠单抗联合使用的图卡替尼加卡培他滨的双重HER2靶向治疗在HER2+乳腺癌伴脑转移的患者中特别有效。在HER2CLIMB试验中（患者被随机分配接受图卡替尼图卡替尼或安慰剂，联合曲妥珠单抗加卡培他滨），在脑转移患者中，图卡替尼组的颅内总体反应率（ORR）有所改善（47.3% 对比基线时活跃、可测量脑转移患者的20.0% ），中位中枢神经系统（CNS）无进展生存期（PFS）更高（9.9个月对比4.2个月），中位总生存期（OS）也更高（21.6个月对比12.5个月）。该方案的中枢神经系统（CNS）活性可能部分反映了小分子如图卡替尼穿越血脑屏障的能力，尽管其他队列的结果已确定，抗HER2抗体和抗体药物偶联物（ADCs）也对脑转移有活性（可能是由于所谓的血肿屏障的破坏性特征）。帕妥珠单抗加高剂量曲妥珠单抗的双重HER2靶向方案在接受局部放疗后病情进展的CNS转移患者中显示出11% 的CNS客观缓解率（ORR）和51% 的6个月临床获益率，为HER2+颅内疾病患者提供了另一种选择。

生物异质性和生物标志物

鉴于可用的HER2靶向药物种类迅速增加，以及治疗结果在患者之间的巨大差异，开发对这些药物反应的预测性生物标志物至关重要。HER2+乳腺癌具有显著的生物异质性，这使得这些肿瘤与其他乳腺癌亚型区分开来。这种复杂性不仅源于HER2表达水平的变化，还包括其他因素，如激素受体表达、内在分子亚型、TP53和PIK3CA的体细胞突变，以及肿瘤内免疫细胞浸润的程度。这些因素共同塑造了疾病的生物学轨迹。“这取决于增殖、雌激素受体信号传导（也称为腔内分化）、HER2表达和肿瘤免疫细胞浸润之间的复杂相互作用，这些因素也决定了治疗的反应性（Figure 3）。”

Figure 3 | HER2+乳腺癌治疗反应性的生物学谱系。图中描绘了HER2+乳腺癌的主要生物驱动因素，包括增殖、HER2表达程度、腔内分化、肿瘤免疫浸润（包括B细胞和T细胞）以及肿瘤内异质性。图底部的阴影条表示每种生物标志物的高水平（粗红色）与低水平（细蓝色）如何与HER2靶向治疗的反应性相关。ITH，肿瘤内HER2异质性。

HER2阳性的定义在这些年中有了显著进展，受到早期临床试验测试曲妥珠单抗的证据的启发。当前的指南建议根据免疫组化（IHC）评分和原位杂交（ISH）测试将肿瘤分类为HER2+或HER2−，其中HER2+定义为IHC评分为3+或2+且通过ISH检测到ERBB2扩增。尽管这一定义已标准化，但在不同实验室的HER2+状态确定结果中仍存在约6% 的不一致率（如果不考虑ISH结果，不一致率会更高），这可能是由于不同地点的病理检测工作流程在前分析和分析方面的变异性所致。而且在实际环境中，这一比例可能更高。这种差异突显了对HER2状态进行一致和准确评估的必要性，这在现在比以往任何时候都更为重要，因为在考虑到T-DXd在这一亚组中的活性时，将“HER2低”类别（定义为IHC 1+或2+且没有ERBB2扩增）纳入临床实践，为HER2分类和选择最有效的治疗策略增加了另一层复杂性。事实上，HER2阳性的最佳定义可能因不同的HER2靶向药物或药物组合而异——这一概念仍然在很大程度上未被探索。

即使在临床上被分类为HER2+的肿瘤中，HER2表达也存在相当程度的异质性，这种异质性是通过测量DNA、RNA和蛋白质表达的检测信号进行量化的。肿瘤内HER2异质性（ITH）被定义为同一肿瘤内存在不同HER2扩增水平的肿瘤细胞亚群的共存，这进一步增加了复杂性。ITH通常根据病理共识指南定义为>5% 且<50% 的肿瘤细胞中ERBB2扩增，或通过肿瘤区域检测HER2阴性。尽管以往临床研究的数据表明这一特征，但HER2 ITH的评估并未纳入标准临床实践。这种情况发生在约10% 的患者中，与HR阳性相关，并且对HER2靶向药物如T-DM1的反应率较低。ERBB2 mRNA水平在临床定义的HER2+乳腺癌中变化范围广泛，较高的水平被证明可以预测在多个不同临床队列中对HER2靶向治疗的更有利反应。HER2DX基因组检测将约15% 的HER2+肿瘤分类为ERBB2低（标准化基因评分1-32），约15% 为ERBB2中（标准化基因评分33-50），约70% 为ERBB2高（标准化基因评分51-99），尽管这三个组的确切百分比在不同研究中有所不同。HER2蛋白水平的定量评估和HER2基因扩增，也正在成为HER2靶向治疗反应的重要指标，尽管这些检测的实用性需要通过纳入临床试验来确定。

基因表达谱分析显示，临床定义的HER2+乳腺癌包含多个内在亚型。这些亚型包括腔道A型、腔道B型、HER2富集型（HER2-E）和基底样类别。HER2-E亚型特别显著，其强HER2驱动、化疗敏感和内分泌治疗不敏感的特征。该亚型主要在HR−肿瘤患者中观察到，在该组中约80% 的患者具有此特征，而在HR+/HER2+肿瘤患者中则约为40% 104。HER2-E亚型已被认可为曲妥珠单抗基础治疗（无论是单药治疗还是与化疗联合使用）中pCR的强预测生物标志物。然而，从辅助曲妥珠单抗或帕妥珠单抗中获益的患者比例在HER2-E和腔型A/B亚型之间似乎是一致的。有趣的是，<10% 的HER2+乳腺癌患者的肿瘤具有基底样基因表达模式，这种模式通常与三阴性乳腺癌相关。这些基底样HER2+肿瘤的患者通常预后较差，对曲妥珠单抗基础方案的反应率也低于其他亚型的患者。特别是在化疗被排除在治疗方案之外时。2023年发布的数据表明，多药化疗，特别是紫杉烷-卡铂组合，可能对这些临床和生物学上具有侵袭性的肿瘤患者有效。

大约65% 的HER2+乳腺癌也是HR+，这是对内分泌治疗敏感性的关键决定因素。这一特征也影响对HER2靶向治疗的反应，可能是由于HER2-E亚型在HR状态下的不同分布。HR-肿瘤，包括更高比例的HER2-E亚型和更低比例的腔内亚型，对HER2靶向治疗的pCR率高于HR+肿瘤。尽管在治疗后5年内复发的风险增加，但与之前描述的内在亚型观察结果一致，接受辅助曲妥珠单抗治疗的患者获益比例与HR状态并没有显著差异。

在约40% 的HER2+乳腺癌患者中发现TP53突变，这些突变在HR−癌症患者中更为常见82,83。这些突变与化疗的敏感性增加以及接受化疗基础的新辅助方案的患者中更高的pCR率相关111。相反，PIK3CA突变在约30% 的HER2+肿瘤中发生，在HR+癌症患者中更为常见83。PIK3CA突变与pCR率降低相关，特别是在HR+/HER2+乳腺癌患者中，预后较差，尤其是在接受曲妥珠单抗加化疗后的转移性环境中，无论是否包括帕妥珠单抗。值得注意的是，在HER2+乳腺癌的背景下，TP53和PIK3CA突变是互斥的，这突显了这些改变对HER2+乳腺癌患者的治疗反应和疾病轨迹的重要影响。

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）水平较高是HER2+乳腺癌中的常见现象。临床上，TILs的数量与早期和转移性疾病中pCR率的增加和预后改善相关。然而，TILs包含广泛的免疫细胞群体，其生物学特性可能相差甚远。这一方面以及TIL评分的主观性可能限制了其临床应用。相比之下，免疫基因表达谱分析提供了标准化的机会，更加精细地描绘肿瘤微环境，并有可能划分特定的免疫细胞群体。值得注意的是，B细胞免疫特征和B细胞受体库与早期HER2+乳腺癌患者中pCR率的提高和更有利的临床结果反复相关。这一持续的观察表明，肿瘤微环境中的B细胞活性在介导治疗反应中具有关键作用。

作为提高结果预测精确度的持续努力的一部分，已经开发了几种复合基因组生物标志物，包括41基因TRAR、HER2-EveNT和27基因HER2DX测试。HER2DX测试整合了四个关键基因特征的数据——增殖、腔内分化、HER2表达和B细胞免疫浸润，并在多个队列中进行了临床验证。该检测产生两个独立的评分，第一个预测基于曲妥珠单抗的新辅助治疗后获得完全病理缓解的可能性。HER2DX能够区分驱动曲妥珠单抗基础治疗的pCR的不同生物因素，以及影响长期预后的因素。多参数临床基因组风险评分，如HER2DX，提供了一种有前景的方法，将生物学的多个方面整合为一个可临床应用的工具，以指导管理决策。正在进行的前瞻性试验验证HER2靶向方案，如DEFINITIVE试验（NCT06446882）和CompassHER2-pCR试验（EA1181，NCT04266249），可能会将基因组风险评分的作用从HR+/HER2−乳腺癌扩展到HER2+乳腺癌患者的管理中，在HR+/HER2−乳腺癌中，OncotypeDX和Mammaprint等检测方法被常规使用。临床医生对使用基因组风险评分来指导HR+/HER2−乳腺癌患者临床决策的熟悉程度，可能也会支持在HER2+乳腺癌患者管理中采用类似的评分系统。

图片指导治疗选择的生物标志物

目前没有生物标志物在临床上用于指导单一与双重HER2阻断的选择。然而，对NeoSphere试验数据的回顾性分析表明，HER2表达水平较高的肿瘤最能从新辅助帕妥珠单抗（加上曲妥珠单抗）中获益。来自一项使用80基因分子亚型标记分析在APHINITY试验中获得的样本的数据表明，HER2是唯一主导功能信号通路的肿瘤最有可能对辅助治疗的帕妥珠单抗加曲妥珠单抗产生反应。此外，通过HER2DX pCR评分被分类为pCR-high疾病（该评分包含HER2扩增子高RNA表达）的患者似乎也最能从双重而非单一的新辅助HER2阻断中获益。这些发现表明，早期肿瘤中对HER2信号依赖程度最高的患者最有可能从双重抑制中获益。

未来方向

双重HER2抑制已经在一些HER2+乳腺癌患者中带来了显著的临床益处。然而，新型药物和组合有望进一步扩展这种方法的潜力， hopefully leading to additional improvements in patient outcomes (Box 1)。

**Box1 | 正在研究中的新型双重HER2靶向治疗方案**

针对HER2+乳腺癌患者的研究

• 抗HER2抗体药物结合第二种HER2靶向药物的组合：

- T-DM1联合tucatinib：目前正在随机III期CompassHER2-RD试验中进行测试，该试验旨在研究对接受新辅助化疗和HER2靶向治疗后具有残余疾病的患者给予辅助性T-DM1 ± tucatinib治疗的效果（NCT04457596）。

- T-DXd联合pertuzumab：目前正在DESTINY-Breast09试验的一个组别中进行测试，研究一线治疗中T-DXd ± pertuzumab与trastuzumab联合pertuzumab及紫杉烯的比较，适用于转移性HER2+乳腺癌患者（NCT04784715）。

- T-DXd联合tucatinib：目前正在HER2CLIMB-04单臂II期临床试验中进行测试，作为HER2+转移性乳腺癌患者的二线或后续治疗（NCT04539938）。

- 双重HER2阻断联合其他途径靶向药物：

- HP联合CDK4/6抑制：随机III期PATINA试验正在研究HP±palbociclib（经过诱导性紫杉烷化疗后）作为HR+/HER2+转移性乳腺癌患者的一线治疗（NCT02947685）。

- 双重HER2阻断加PI3K抑制：随机III期INAVO122试验正在研究HP±PI3Kα抑制剂inavolisib（经过诱导性紫杉烷化疗后）作为PIK3CA突变及HER2+转移性乳腺癌患者的一线治疗（NCT05894239）。• 双表位抗HER2抗体/抗体药物偶联物（ADCs）。双表位单克隆抗体能够同时结合HER2的多个表位（靶向与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗结合的相同区域），从而通过一种新颖的策略实现双重HER2阻断。在某些情况下，这些药物与细胞毒性负载结合，形成双表位抗HER2的ADC。在临床研究中显示出初步抗肿瘤活性并具有可接受安全性特征的药物包括：

- 双表位抗体zanidatamab（NCT06435429；NCT05035836）和KN026（NCT04165993）。

- 双表位ADC zanidatamab zovodotin和MEDI4276（NCT02576548）。

新型治疗药物正在积极纳入HER2+乳腺癌患者的研究方案中。双特异性抗体能够同时抑制HER2和一个或多个其他致癌信号通路，和/或可以将癌细胞与免疫效应细胞交联。双靶点抗HER2抗体是一种双特异性抗体，能够同时结合HER2的多个表位（参考文献133）。例如，双特异性抗体zanidatamab同时与HER2上的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗结合位点结合，这在临床前实验中导致细胞表面HER2聚集增加、补体激活增强以及与单独给药的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组合相比，肿瘤生长抑制效果更佳。在临床上，zanidatamab单药治疗在早期阶段的队列中显示出相关的临床活性和良好的安全性。

除了双特异性抗体的开发，针对HER2的新型免疫策略也引起了广泛关注。该领域的显著进展包括：抗HER2疫苗，如HER2肽疫苗GLSI-100。目前正在随机进行的III期FLAMINGO-01试验中，作为高风险早期HER2+乳腺癌患者的辅助治疗（NCT05232916）；旨在增强抗肿瘤免疫的免疫刺激型ADC，如BDC-1001，已在晚期HER2+实体瘤患者中显示出引人注目的活性，目前正在针对乳腺癌患者进行II期测试（NCT05954143）；以及HER2靶向细胞疗法，如嵌合抗原受体工程化T细胞，目前正在晚期实体瘤患者中进行I期测试，包括乳腺癌（NCT06251544，NCT03740256），并在其他HER2+实体瘤患者中产生了令人鼓舞的结果，如肉瘤。正如任何新治疗工具的发展所预期的那样，证明其有效性和可接受的安全性水平是具有挑战性的，目前尚不清楚这些方法中的任何一种是否最终会在临床上成功。

将双重HER2阻断与针对其他致癌信号通路的干预结合起来是另一个有前景的研究领域。PI3K–AKT–mTOR信号通路位于HER2的下游，约30% 的HER2+乳腺癌患者中描述了PIK3CA（编码PI3K蛋白的一个亚单位）的激活突变，这使得PI3K成为与HER2共同靶向的自然候选者。目前有两个正在进行的随机III期试验正在测试PI3K抑制剂在HER2+乳腺癌患者中的应用：INAVO122试验（HP±PI3K抑制剂inavolisib作为PIK3CA突变的HER2+转移性乳腺癌患者的一线治疗；NCT05894239），以及ALPHABET试验（曲妥珠单抗加PI3K抑制剂alpelisib与曲妥珠单抗加化疗在预处理的PIK3CA突变的HER2+转移性乳腺癌患者中的比较；NCT05063786）。

结论

根据机制原理和临床前数据的预期，双重HER2阻断在许多临床背景下显示出比单一HER2阻断更好的疗效，但并非在所有情况下都是如此。双重HER2靶向的安全性和耐受性通常是可以接受的。在增加第二种HER2靶向药物的情况下，心脏事件的发生率没有临床显著性增加，这让人感到安心。许多与HER2靶向治疗反应相关的生物标志物已经出现，尽管识别出能够确定每位患者最有效的HER2靶向药物的标志物——以及这些药物是否应单独使用或联合使用，或进一步与化疗、内分泌治疗或两者都不结合——仍然是未来研究的重要方向，并且随着新药物的出现，这一领域必然会不断发展。总之，HER2+乳腺癌患者的治疗即将变得更加复杂和个性化。大量已建立和新兴的HER2靶向疗法以及新颖的组合有望在未来几年进一步改变这一领域。

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参考文献：

Nat Rev Clin Oncol. 2024 Sep 13. doi: 10.1038/s41571-024-00939-2.

Dual HER2 inhibition: mechanisms of synergy, patient selection, and resistance

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