/放射治疗对乳腺癌寡转移局部控制的影响

小五

来源:觅健 2024-09-23 09:28:54

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关键词：放射治疗转移

论著//放射治疗对乳腺癌寡转移局部控制的影响--王淑伟 ,殷进军 ,邵姜超 ,等.

原创本刊编辑部中华乳腺病杂志电子版

2023年08月28日 12:31 重庆听全文

文章引用格式

王淑伟 ,殷进军 ,邵姜超 ,等.放射治疗对乳腺癌寡转移局部控制的影响[J/CD].中华乳腺病杂志 (电子版 ),2023,17(2):72-79.

DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2023.02.002

作者单位 :

264200 山东大学附属威海市立医院放射治疗二科 1、科教科 2、药剂科 4 ;264400 威海市中心医院肿瘤一科 3（王淑伟 1　殷进军 1　邵姜超 2　丛秋梅 3　王冰 4）

通信作者 :

王淑伟,Email:wangshw1120@163.com

【摘要】

　目的　探讨放射治疗对乳腺癌寡转移患者的预后的影响。方法　回顾性分析 2013年 1月 1日至 2017年 6月 30日山东大学附属威海市立医院收治的 75例乳腺癌术后寡转移患者的临床资料,采用调强 /三维适形放射治疗技术对寡转移部位进行放射治疗 ,生存分析采用 Kaplan-Meier法,组间差异比较采用 Log-rank检验。全病变放射治疗组及非全病变放射治疗组临床病理特征比较采用 χ2检验或 Fisher确切概率法。多因素分析采用 Cox回归法。结果　 75例乳腺癌寡转移患者中 ,采用调强放射治疗 68例,三维适形放射治疗 7例;放射治疗部位骨 30例,肺 22例,淋巴结 19例,脑转移 3例,肝转移 1例。中位随访时间为 42. 0个月 (32.0~52.0个月 ),5年OS为 65.4% ,5年无进展生存率 (PFS)为68.6% ,5年局部控制率为64.4% 。全病变放射治疗组 50例,非全病变放射治疗组 25例。全病变放射治疗组预后优于非全病变放射治疗组 (5年PFS:88. 9% 比 22.0% , χ2=17.381,P<0.001;5年 OS:82.5% 比22.7% ,χ2=15. 416,P<0. 001;5年局部控制率 :87.3% 比24.0% ,χ2=15.669,P<0.001)。接受不同部位放射治疗的患者 5年局部控制率、OS及 PFS比较 ,差异均无统计学意义 (χ2=2.462、2.717、0.929, P =0.482、0.437、0.818)。多因素分析显示 :全病变放射治疗、组织学分级 2级是乳腺癌寡转移患者局部控制率 (HR=0.115,95% CI:0.037~0.363,P<0.001;HR=0.138,95% CI:0.029~0.651,P=0.012)、PFS(HR=0.127,95% CI:0.041~0.392,P<0.001;HR=0. 150,95% CI:0.034~0.661,P=0.012)、OS(HR=0.144, 95% CI:0.047~0.441,P=0.001;HR=0.169,95% CI:0.038~0.754,P=0.020)的独立保护因素;肿块直径<cm是局部控制率的独立保护因素 (HR=0.265,95% CI:0.092~0.764,P=0.014)。结论　乳腺癌寡转移全病变放射治疗可以改善患者预后 ,尤其是对于组织学分级 2级和肿块直径 <3 cm的患者 ,可以提高其局部控制率。

【关键词】

　乳腺肿瘤;　放射疗法 ;　寡转移 ;　局部控制率

乳腺癌发病率及病死率均居全球女性恶性肿瘤首位[1] 。乳腺癌患者死亡的主要原因为远处转移,常见的转移部位有骨、肺、脑、肝等。随着全身系统治疗(化疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗)方案的不断优化及放射治疗技术的不断发展,转移性乳腺癌患者生存得到显著改善[2-6] 。Hellman 等[7] 首次提出,寡转移是介于局限期与广泛转移之间的过渡阶段,具有器官特异性,不具备全身转移的能力,处于肿瘤转移的早期,转移灶数目与部位有限。寡转移常规定义为转移器官数量≤3 个,转移灶数目≤5 个。随着对寡转移的认识逐渐深入,研究者意识到单纯依靠转移灶数目来定义寡转移是不准确的,更重要的是其惰性生物学行为不具备向全身播散的倾向。《第3 届欧洲肿瘤学会—欧洲肿瘤内科学会国际乳腺癌共识指南》提出:乳腺癌寡转移是指转移灶数目和大小都局限的低负荷肿瘤转移状态,转移灶不超过5 个且不一定局限在同一个器官,寡转移患者5 年生存率明显高于广泛转移患者,通过局部治疗可实现完全缓解和长期生存[8] 。虽然该指南对局部治疗提出了指导意见,但局部治疗的指征及策略仍未达成共识,治疗模式值得深入探讨。本研究回顾性分析2013 年1 月1 日至2017 年6 月30 日山东大学附属威海市立医院收治的75 例乳腺癌术后寡转移患者的临床资料,探讨局部放射治疗对乳腺癌寡转移局部控制的影响,研究乳腺癌寡转移不同放射治疗部位及全病变放射治疗的意义,分析预后相关因素。

资料和方法

一、患者资料

根据纳入及排除标准,回顾性分析2013 年1 月1 日至2017 年6 月30 日山东大学附属威海市立医院收治的75 例乳腺癌术后寡转移的女性患者。纳入标准:(1)女性;(2)均有原发灶的术后病理检查结果;(3)转移灶的确定基于完善的影像学或病理学诊断(PET-CT 评估全身状况或颅脑MRI、椎体MRI、胸腹部CT 等评估全身状况,部分患者具有病理学诊断);(4)转移器官数量≤3 个,转移灶数目≤5 个。排除标准:(1)既往有其他恶性肿瘤病史;(2)患者卡氏功能状态评分<70 分;(2)无法耐受的内科疾病。

本研究经山东大学附属威海市立医院医学伦理审查委员会批准(2021128)。全部患者均在放射治疗前签署相关知情同意书。

二、治疗方法

采用调强/ 三维适形放射治疗技术行转移灶全病变或非全病变放射治疗。根据放射治疗部位不同选择不同的固定装置,大孔径螺旋CT(德国西门子公司,SOMATOM Sensation Open)模拟定位,扫描结束后将影像资料传至瑞典Elekta 公司Monaco 治疗计划系统。所有患者使用直线加速器(瑞典Elekta公司,InfinityTM),6MV X 射线调强/ 三维适形放射治疗技术进行放射治疗。骨转移灶局部放射治疗单次剂量3 Gy, 10 次,总剂量30 Gy 或单次剂量2 Gy,20 次,总剂量40 Gy 或单次剂量5 Gy,5 次,总剂量25 Gy;肺转移灶和淋巴结转移灶局部放射治疗单次剂量2 Gy,25~30 次,总剂量50~60 Gy;脑转移灶局部放射治疗单次剂量2 Gy,30 次,总剂量60 Gy。根据患者转移器官及转移病灶情况,寡转移所有病灶均行放射治疗为全病变放射治疗。寡转移不是所有病灶行放射治疗为非全病变放射治疗。

三、随访

随访方式:门诊随访及电话随访。随访时间:2 年内每3 个月随访1 次,2~5 年每半年随访1 次,5 年以后每年随访1 次。随访内容:根据临床症状进行必要的实验室检查及MRI/ CT/ PET-CT 等影像学检查,必要时实施活组织检查。总生存(overallsurvival,OS)定义为寡转移病灶接受放射治疗开始至死亡或随访终止。无进展生存(progression-freesurvival, PFS)定义为寡转移病灶接受放射治疗开始至任意转移病灶进展或死亡或随访终止。局部控制(local control,LC)定义为寡转移病灶结束放射治疗开始至放射治疗病灶局部进展或随访终止。随访截止日期:2022 年6 月30 日。

四、统计学方法

采用SPSS 26. 0 统计软件进行数据分析。生存分析采用 Kaplan-Meier 法,组间差异比较采用Logrank检验。多因素分析采用Cox 回归法。全病变放射治疗组及非全病变放射治疗组临床病理特征比较采用χ2 检验或Fisher 确切概率法。P<0. 050 表示差异具有统计学意义。　

结　　果

一、临床病理特征

75 例乳腺癌患者初诊时中位年龄为55 岁(31~79 岁)。患者全部行保留乳房手术或改良根治术。71 例行术后辅助化疗。56 例激素受体阳性,其中51 例接受内分泌治疗;17 例HER-2 阳性, 其中13 例接受靶向治疗。28 例行局部区域放射治疗。首次转移情况:49 例病理诊断首次转移,26 例临床诊断首次转移。37 例寡转移病灶有免疫组织化学结果,5 例寡转移病灶分子分型发生改变,其中2例 HER-2阴性转变为 HER-2阳性 ,2例 HER-2阳性转变为 HER-2阴性 ,1例三阴性乳腺癌转变为 ER阳性。寡转移放射治疗部位 :骨 30例,肺 22例,淋巴结 19例,脑转移 3例,肝转移 1例。寡转移放射治疗技术采用调强放射治疗 68例,三维适形放射治疗 7例。中位放射治疗剂量 50 Gy(25~60 Gy),中位分割次数 25次(5 ~ 30次)。

二、生存分析

75例乳腺癌寡转移的患者中位随访时间为42. 0个月 (32. 0~52. 0个月)。5年 OS为 65. 4% , 5年 PFS为 68. 6% ,5年 LC为 64. 4% (图1)。75例乳腺癌寡转移的患者中 ,其中 29例(38. 7% )最终出现广泛转移 ,17例(22. 7% )死亡 ,真正寡转移的患者 46例(61. 3% ),寡转移病灶局部放射治疗后 ,继续内分泌治疗、靶向治疗或观察 ,达到长期生存。

三、全病变放射治疗组及非全病变放射治疗组临床病理特征比较

全病变放射治疗组 50例,非全病变放射治疗组 25例。全病变放射治疗组的PFS、OS及 LC均高于非全病变放射治疗组 (图2 ~ 4)。乳腺癌寡转移全病变放射治疗组及非全病变放射治疗组的临床病理特征比较见表1。全部患者肿块直径平均值为2. 84 cm,结合文献研究标准 [20] ,本研究选择肿块直径 3 cm为分界点。2组患者在寡转移放射治疗部位(χ2 = 16. 658,P<0. 001)、器官累及数 (P<0. 001)、术后内分泌治疗 ( χ2 = 4. 412,P =0. 036)、最终广泛转移 (χ2=10. 148,P = 0. 001)方面比较 ,差异有统计学意义 (表1)。

四、不同放射治疗部位及术后辅助治疗的乳腺癌寡转移患者生存分析

不同临床病理特征的乳腺癌寡转移患者 5年LC、PFS及 OS比较见表2。结果显示对寡转移不同部位放射治疗后 ,患者的 LC( χ2 = 2.462, P =0.482)、OS( χ2 = 2.717, P =0.437)、PFS( χ2 = 0. 929,P = 0. 818)比较 ,差异无统计学意义 ;术后辅助放射治疗及内分泌治疗均延长患者的 OS( χ2 =5. 412,P = 0. 020;χ2 = 4. 481,P = 0. 034)和 PFS( χ2 =4. 448,P = 0. 035; χ2 = 5. 323, P = 0. 021),提高 LC(χ2=5.691,P = 0. 017; χ2 = 4. 733,P = 0. 030);术后辅助化疗未延长患者 OS( χ2 =0. 340,P = 0. 560)和 PFS(χ2=0. 456,P =0. 499),未提高 LC( χ2 = 0. 456, P =0. 499),具体数据见表2。

五、预后因素分析

将单因素生存分析 (表 2)中 P < 0. 050的变量 (组织学分级、肿块直径、全病变放射治疗、最终广泛转移、术后内分泌治疗、术后辅助放射治疗 )纳入多因素分析 ,结果显示最终广泛转移的 HR及 95% CI区间过大 ( HR = 98. 987, 95% CI: 1. 787 ~ 5 484. 256),可信度下降 ,并且干扰其他因素的结果,所以去除该变量。最终多因素分析结果显示 :全病变放射治疗、组织学分级 2级是影响患者的LC、 PFS及 OS的独立保护因素。此外 ,肿块直径 <3 cm也是 LC的独立保护因素 ,具体数据见表3。

讨　　论

Yoo等[9]报道 50例乳腺癌颅外寡转移患者常规放射治疗后均发生骨转移 ,5年 LC为 66. 1% , 5年 OS为49. 0% 。本研究中 ,乳腺癌寡转移患者的 5年 LC为 64. 4% ,骨转移部位 5年 LC为 66. 3% ,与 Yoo等[9]的研究结果一致 ;5年 OS为 65. 4% ,骨转移 5年 OS为 66. 3% ,与之比较 OS延长。宋玉春等[10]研究 85例颅外转移性乳腺癌放射治疗疗效观察及预后分析 ,显示全组 2年LC、PFS和 OS分别为77% 、26% 、77% ,未区分寡转移和非寡转移 ,本研究中乳腺癌寡转移患者 5年 PFS为 68. 6% ,较之显著延长。

2020年 1月,欧洲放射治疗与肿瘤学学会 (ESTRO )及欧洲癌症治疗研究组织 (EORTC)的共识 [11]建议将寡转移分类 ,根据有无广泛转移将患者分为诱导寡转移和真正寡转移。Milano等[12]研究了 121例寡转移患者 ,其中乳腺癌患者 39例接受立体定向放射治疗后获得长期生存。本研究中 ,46例(61. 3% ,46 / 75)患者为真正寡转移 ,寡转移病灶经放射治疗后患者达到长期生存。越来越多的研究显示寡转移患者行全病变放射治疗 ,即照射所有转移灶 ,可以取得更好的疗效[13-15]。Brooks等[16]从生物学原理上探索多部位 /所有病变的综合放射治疗 ,阐述了全病变放射治疗的重要性 ,对所有病灶进行照射可以促进肿瘤相关抗原对 T淋巴细胞的活化 ,避免不同病灶间肿瘤相关抗原的异质性导致特异性 T细胞无法有效识别的问题 ,克服大病灶周围血管和免疫抑制因子形成的屏障 ,促进效应细胞进入肿瘤微环境 ,同时可以降低肿瘤负荷 ,提升系统免疫效能。本研究乳腺癌寡转移全病变放射治疗组预后显著优于非全病变放射治疗组 ,5年 PFS分别为 88. 9% 和 22.0% ( χ2 =17. 381,P<0. 001),5年 OS分别为 82. 5% 和 22. 7% (χ2 = 15. 416,P <0. 001),5年 LC分别为 87. 3% 和24. 0% (χ2 = 15. 669,P<0. 001)。由此可见 ,对于乳腺癌寡转移患者 ,在可耐受的前提下 ,全病变放射治疗是最佳的选择。文献证实 ,乳腺癌寡转移患者单纯骨转移比内脏转移或脑转移具有更好的LC、OS、 PFS[17-18]。本研究对不同部位行放射治疗后 ,患者的 LC( χ2 = 2. 462, P =0. 482)、OS( χ2 = 2. 717,P =0. 437)、PFS( χ2 = 0. 929,P = 0. 818)比较 ,差异无统计学意义 ,但全病变放射治疗组与非全病变放射治疗组的寡转移放射治疗部位比较 ,差异有统计学意义(χ2=16. 658,P<0. 001)。

张勇等 [19]发现伴脉管癌栓、原发肿瘤直径 ≥5 cm、TNM分期 Ⅲ期、组织学分级 3级、激素受体阴性及腋窝淋巴结转移 ≥4枚是影响乳腺癌改良根治术后复发、转移的独立危险因素。黄华等 [20]分析 T1-2 N0期乳腺癌乳房切除术后局部区域复发的危险因素 ,结果显示未绝经、肿瘤直径≥3 cm、病理分级G3是影响患者局部区域复发的独立预后因素。本研究单因素分析显示 :术后辅助放射治疗及内分泌治疗均可延长患者 OS( χ2 = 5. 412,P = 0. 020;χ2 =4. 481,P = 0. 034)和 PFS(χ2=4. 448,P = 0. 035;χ2 =5. 323,P = 0. 021),提高 LC( χ2 =5. 691,P = 0. 017; χ2= 4. 733,P = 0. 030),术后辅助化疗未延长患者 OS( χ2 = 0. 340, P = 0. 560)和 PFS( χ2 = 0. 456,P =0. 499),未提高 LC(χ2 = 0. 456,P =0. 499)。本研究中术后未行辅助化疗的患者只有 4例,样本量有限 ,尚需要大样本量研究进一步验证。本研究在进行 Cox法多因素分析时 ,广泛转移影响因素太强 ,干扰其他因素的结果 ,而只有 46例患者为真正寡转移 ,达到长期生存 ,预后显著优于最终出现广泛转移的患者。从统计学角度分析 ,以 LC为例 ,多因素采用逐步回归分析 , HR = 98. 987, 95% CI: 1. 787 ~ 5 484. 256,显然 HR及 95% CI区间过大 ,可信度下降,不除外样本量局限所致 ,尚需要大样本量研究进一步探讨。最终多因素分析结果显示 :全病变放射治疗、组织学分级 2级是影响 LC ( HR = 0. 115, 95% CI: 0. 037 ~ 0. 363, P < 0. 001; HR = 0. 138, 95% CI:0. 029 ~ 0. 651,P =0. 012)、PFS( HR = 0. 127, 95% CI: 0. 041 ~ 0. 392, P < 0. 001; HR = 0. 150, 95% CI:0. 034 ~ 0. 661,P =0. 012)、OS( HR = 0. 144, 95% CI: 0. 047 ~ 0. 441, P = 0. 001; HR = 0. 169, 95% CI:0. 038 ~ 0. 754,P = 0. 020)的独立保护因素。此外 ,肿块直径 <3 cm也是 LC的独立保护因素 (HR = 0. 265,95% CI:0. 092 ~ 0. 764,P =0. 014)。因此,笔者建议乳腺癌寡转移的患者对所有转移灶进行放射治疗。此外 ,肿块越小、组织学分级越低 ,局部控制率越高 ;组织学分级越低 , PFS和 OS越高。

本研究是回顾性研究 ,存在样本量有限、选择性偏倚等缺陷 ,而且寡转移全病变放射治疗组例数高于非全病变放射治疗组例数。

综上所述 ,乳腺癌寡转移全病变放射治疗组的预后优于非全病变放射治疗组。放射治疗对乳腺癌寡转移局部控制存在重要意义。乳腺癌寡转移放射治疗不同部位的LC、OS、PFS比较 ,差异无统计学意义。全病变放射治疗、组织学分级 2级、肿块直径 < 3 cm对于乳腺癌寡转移的局部控制有积极的影响。

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参考文献

详见本刊官方网站https://zhrxbzz.cma-cmc.com.cn/CN/1674-0807/home.shtml

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