乳腺癌免疫微环境全面分析与治疗新策略

小五

来源:觅健 2024-09-08 05:13:15

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关键词：免疫治疗转移

Nat Rev ｜乳腺癌免疫微环境全面分析与治疗新策略

原创克里斯图灵基因

2024年08月28日 10:11 江苏 6人听过

撰文：克里斯

IF：75

推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐

亮点：

文章提供了对乳腺癌免疫微环境的全面分析，突出了免疫检查点疗法在特定亚型中的重要性，揭示了肿瘤微环境异质性对治疗响应的深远影响，并探讨了宿主因素如何塑造这一微环境，同时强调了结合单细胞和空间分析技术来深入理解TME。此外研究还评估了临床试验中的新型治疗策略，并为未来的研究方向和生物标志物的发现提供了指导，旨在通过更精准的免疫治疗来改善乳腺癌患者的治疗效果。

近日，澳大利亚墨尔本大学联合Peter MacCallum 癌症中心在国际知名期刊《Nature reviews cancer 》发表了题为：Towards targeting the breast cancer immune microenvironment 的回顾性文章。

文章首先概述了乳腺癌的流行病学和免疫微环境的重要性，接着深入分析了构成免疫微环境的不同细胞类型及其相互作用，探讨了免疫微环境在乳腺癌不同亚型和进展阶段的异质性，评估了宿主因素如年龄和激素状态对免疫微环境的影响，讨论了免疫检查点抑制剂在乳腺癌治疗中的应用，并分析了肿瘤浸润性T细胞和其他免疫细胞在免疫微环境中的作用，最后总结了免疫微环境对乳腺癌治疗策略的影响，并提出了未来研究方向，形成了从基础研究到临床应用的完整论述脉络。

1、前言

研究背景

乳腺癌作为全球最常见的癌症，其在女性癌症诊断中占据31% ，预计到2040年其全球负担将增加40% 。尽管乳腺癌的生存率有所提高，但其造成的疾病负担仍然很高，乳腺癌仍是全球30-60岁女性的主要死亡原因之一。基因表达数据将乳腺癌划分为五个亚型：HER2富集型、Luminal A、Luminal B、Basal-like和Claudin-low，这些亚型的治疗和预后取决于HER2和激素受体表达及疾病分期。

乳腺癌的系统治疗主要依赖于三大支柱：细胞毒性化疗、激素治疗和肿瘤细胞特异性靶向治疗。然而，新的治疗方法，如免疫检查点抑制（ICB），通过针对肿瘤微环境（TME）而非肿瘤细胞本身，提供了一种新颖的靶向治疗方法。肿瘤微环境中的多种细胞类型不仅是肿瘤的旁观者，还在疾病病理中发挥关键作用，通过分泌和表达促进细胞增殖、抑制抗肿瘤免疫反应的因子，或通过适应性免疫对抗肿瘤生长。

免疫在癌症中的关键作用通过流行病学数据得到了最好的证明，免疫功能受损的患者患癌风险增加且死亡率更高。因此，新的免疫治疗方法正改变乳腺癌的治疗范式，提供了新的治疗思路，这些方法通过改变肿瘤微环境的平衡以增强抗肿瘤免疫，展示了良好的前景。

研究脉络

2、乳腺癌免疫TME的成分

乳腺癌免疫微环境（TME）的组成是理解其在疾病进展和治疗反应中的作用的关键。TME由多种细胞类型组成，包括免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞及其他基质成分。免疫细胞在TME中扮演着双重角色，既可以促进肿瘤生长，也可以抑制肿瘤发展。T细胞，尤其是CD8+ T细胞，被认为在抗肿瘤免疫中起到至关重要的作用。然而，TME中常常存在免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），它们通过多种机制抑制抗肿瘤免疫反应。

此外，成纤维细胞和内皮细胞通过分泌细胞因子和化学因子，调节TME的免疫环境，影响肿瘤细胞的增殖和转移。单细胞分析和空间分析技术的进展使得我们能够更详细地描绘TME的组成和功能，揭示不同细胞类型之间复杂的相互作用。这些技术揭示了TME内在的异质性，通过分析不同亚型乳腺癌中TME的差异，有助于识别潜在的治疗靶点和预测治疗反应的生物标志物。

3、癌前病变和转移瘤的免疫TME

在癌前病变和转移灶中，免疫微环境（TME）同样起着重要作用。在癌前病变中，TME的组成和功能可能预示着肿瘤的发生和发展。早期的免疫反应可以阻止癌前病变向恶性肿瘤的转化，但如果免疫监视失败，TME中的免疫抑制环境可能会促进肿瘤的发生和进展。癌前病变中的TME研究有助于早期检测和预防乳腺癌。

转移性乳腺癌的TME与原发肿瘤有所不同，转移灶中的免疫环境对肿瘤细胞的适应和生存至关重要。转移灶TME中的免疫细胞、成纤维细胞和内皮细胞通过相互作用，形成一个有利于肿瘤生长和转移的微环境。研究转移性TME的组成和功能变化，可以揭示肿瘤转移的机制，并为开发新的治疗策略提供依据。例如，免疫检查点抑制剂在转移性乳腺癌中的应用，旨在通过解除免疫抑制，增强抗肿瘤免疫反应。了解转移灶中TME的特征，有助于优化免疫治疗策略，提高治疗效果。

4、影响乳腺癌TME的宿主危险因素

宿主风险因素对乳腺癌免疫微环境（TME）有显著影响。这些因素包括年龄、性别、遗传背景、代谢状态和生活方式等。

年龄是一个重要因素，随着年龄的增长，免疫功能逐渐衰退，导致免疫监视能力下降，增加癌症发生的风险。性别差异也影响TME，女性激素水平的变化，如绝经前后的雌激素水平变化，可以调节免疫反应和TME的组成。

遗传背景，如BRCA1和BRCA2基因突变，不仅直接影响乳腺癌细胞的行为，还通过调节TME的免疫环境，影响肿瘤的发生和发展。代谢状态，包括肥胖和糖尿病等代谢紊乱，已被证明与乳腺癌的发生和预后密切相关。代谢紊乱通过改变全身和局部的炎症状态，影响TME的免疫反应。

此外，生活方式因素，如饮食、运动和吸烟等，也对TME有显著影响。健康的生活方式可以增强免疫功能，降低癌症发生的风险，而不良的生活方式则相反。研究宿主风险因素对TME的影响，有助于理解乳腺癌的个体差异，为个性化治疗提供依据。

5、乳腺癌免疫治疗

免疫治疗在乳腺癌中的应用正在迅速发展。免疫检查点抑制剂（ICB）是目前研究和应用的重点，通过阻断PD-1/PD-L1通路，解除免疫抑制，增强抗肿瘤免疫反应。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，ICB已显示出显著的治疗效果，与化疗联合使用，可以显著降低乳腺癌复发率。

然而，不同患者对ICB的反应存在显著差异，这与TME的异质性和生物标志物的表达密切相关。研究发现，PD-L1的表达水平可以预测部分患者对ICB的反应，但这一预测标志物在不同临床试验中的结果并不一致，提示需要进一步研究以优化生物标志物的使用。

除了ICB外，其他免疫治疗方法如CAR-T细胞疗法、疫苗疗法和抗体药物偶联物（ADC）也在乳腺癌中进行研究和应用。CAR-T细胞疗法通过改造患者自身的T细胞，使其能够识别和杀伤肿瘤细胞，已在血液癌症中取得成功，正在向实体瘤包括乳腺癌扩展。疫苗疗法旨在通过激发机体免疫系统识别和攻击乳腺癌细胞，正在进行多项临床试验。ADC通过将抗体与细胞毒性药物结合，特异性地将药物递送至肿瘤细胞，提高治疗效果的同时减少副作用。

总之，免疫治疗在乳腺癌中的应用前景广阔，但仍需克服诸多挑战，包括优化治疗策略、识别有效的生物标志物和管理治疗相关的副作用。

6、小结

文章详尽地分析了乳腺癌的免疫微环境（TME）的组成及其在疾病进展和治疗反应中的关键作用，强调新的免疫治疗方法，特别是免疫检查点抑制剂（ICB），在乳腺癌治疗中的潜力。通过回顾当前文献，文章揭示了TME的异质性及其对免疫治疗反应的影响，并提出了识别有效生物标志物和优化个性化治疗策略的必要性。

文章从基础研究到临床应用，系统性地探讨了乳腺癌免疫微环境的复杂性，为未来的研究方向和治疗策略提供了宝贵的见解。同时也指出了当前研究和临床应用中存在的挑战，如TME异质性、生物标志物的多样性及免疫治疗的个体差异。文章帮助研究者深入理解乳腺癌的TME及其与宿主因素的相互作用，有助于推进免疫治疗的发展，提高乳腺癌患者的预后，具有重要的科学和临床意义。

教授介绍

Michael A. Harris教授，现任于转化乳腺癌基因组学和治疗实验室，博士后研究员，该实验室由Sherene Loi教授领导。Harris博士的研究之前集中在研究肉瘤的肿瘤免疫微环境及其如何影响药物疗效，他使用了流式细胞术和显微镜技术等研究手段。现在，Harris博士将这些技术应用于乳腺癌研究，以探讨免疫微环境的变化如何影响乳腺癌的发生和疾病进展。

参考文献

Harris MA, Savas P, Virassamy B, O'Malley MMR, Kay J, Mueller SN, Mackay LK, Salgado R, Loi S. Towards targeting the breast cancer immune microenvironment. Nat Rev Cancer. 2024 Jul 5. doi: 10.1038/s41568-024-00714-6. Epub ahead of print. PMID: 38969810.

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