内分泌治疗的营养治疗

内分泌治疗的营养治疗

肿瘤内分泌治疗又称肿瘤激素治疗,是指通过调节和改变机体内分泌环境及激素水平治疗肿瘤的方法。一些肿瘤细胞可以表达激素受体,其生长和分裂受激素水平的影响,称为激素依赖性肿瘤,给予相应的激素或抗激素治疗,可产生抗肿瘤作用。激素依赖性肿瘤主要来源于激素靶器官,如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌及前列腺癌等;还可来源于非激素靶器官,如部分胃癌、肝癌、大肠癌和黑色素瘤等肿瘤组织中均可检测到激素受体,内分泌治疗对这些肿瘤也有一定效果。肿瘤内分泌治疗机制主要包括两个重要的环节:降低激素水平和阻断激素与受体的结合。

乳腺癌内分泌药物治疗主要包括选择性雌激素受体调节剂、芳香化酶抑制剂、黄体生成素释放激素类似物和孕激素等;前列腺癌内分泌治疗药物主要包括:雌激素类似物、孕激素类似物、雄激素受体拮抗剂、促性腺激素释放激素类似物和抗肾上腺药物等;子宫内膜癌的内分泌治疗主要是指采用孕激素及抗雌激素药物如他莫昔芬治疗子宫内膜癌;甲状腺癌的内分泌治疗通过补充甲状腺素,抑制腺垂体促甲状腺激素 (thyroid stimulating hor-mone,TSH)的分泌,抑制TSH对甲状腺组织的刺激,达到治疗目的。奥曲肽是一种生长抑素类似物,能抑制生长激素、胰岛素、胰高血糖素和促胃液素等激素的分泌,从而治疗胰腺内分泌肿瘤。对于一线化疗失败的卵巢颗粒细胞瘤,甲羟孕酮可诱导肿瘤缓解。

芳香化酶抑制剂(aro-matase inhibitor,Al) 能特异性抑制人体外周组织芳香化酶活性,促进细胞凋亡,降低循环血中雌激素水平,降低乳腺癌患者的复发风险,提高患者的无病生存期及总生存率,是目前临床激素受体 (hormone re-ceptor,HR) 阳性的绝经状态乳腺癌患者首选的内分泌治疗药物。其主要不良反应包括导致患者骨代谢异常、骨量下降、骨骼肌肉关节疼痛、血脂代谢异常,引起全身关节酸痛,增加骨质疏松风险等[1]。另有研究发现在乳腺癌术后辅助治疗过程中,他莫昔芬(tamoxifen,TAM)可降低患者的低密度脂蛋白胆固醇 (lowdensity lipopro-tein cholesterol, LDLC)水平,不影响甘油三酯(triglyceride,TG)、总胆固醇 (total choles-terol,TC)、高密度脂蛋白胆固醇 (high-density lipoprotein cholesterol,HDLC)的水平[2]。淋巴结阴性绝经后乳腺癌患者给予5年TAM治疗组与空白对照组比较,前者的TC、LDLC和脂蛋白(lipoproteins,LP)降低,但是HDLC无明显变化[3]。

前列腺癌内分泌治疗药物的不良反应包括贫血、骨质疏松、肝功能损伤、功能性胃肠病和代谢综合征等,导致血红蛋白、白蛋白降低,钙质流失,肌肉含量降低及排便习惯的改变,如腹泻、便秘等,均影响机体的营养状态[4-6]。

子宫内膜癌内分泌治疗的主要不良反应有体重增加、血糖升高、消化道反应和精神抑郁等,孕激素治疗不良反应较少,最常见为血栓性静脉炎[7]。应用甲状腺素治疗甲状腺癌,当剂量过大时可出现甲亢症状,如心悸、多汗、神经兴奋、性欲增高及失眠等,严重者可有呕吐、腹泻及发热,甚至发生心绞痛、心力衰竭等[8-10]。

内分泌治疗患者进行营养治疗的目的包括:1改善患者的生活质量及预后;2改善患者的营养状态,提高患者对内分泌治疗的耐受性及依从性。

内分泌治疗的营养治疗

(一)乳腺癌

芳香化酶属于细胞色素P450酶复合体,存在于卵巢、肝脏等组织中,可将雄激素的A环芳香化,促使雄烯二酮等雄激素转化为雌酮与雌二醇。绝经后妇女体内雌激素主要来源于外周脂肪组织与肾上腺的芳香化酶将雄激素转化为雌激素。Al能够经由抑制外周组织芳香化酶活性,促进细胞发生凋亡,达到降低循环血中雌激素水平的效果,提升绝经后乳腺癌患者的无病生存期[11,12]。服用AI的患者骨密度明显降低是因为芳香化酶对骨有保护作用,主要源于对破骨细胞生成的调节,经由护骨素(osteoprote-gerin,OPG)等产生促进作用。护骨素又称破骨细胞抑制因子,在外周及内脏脂肪中均有表达,属于分泌型糖蛋白与缺乏跨膜结构域的TNF受体成员,具有抑制破骨细胞活性的作用。

TC和LDLC升高是心血管疾病发生发展的重要危险因素。HDLC的降低和高甘油三酯血症会增加冠心病的发病率和死亡率。雌激素本身对于维持人体血脂正常水平有保护作用,雌激素水平与HDLC表达呈正相关,与LDLC水平负相关。因此推测绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者辅助内分泌治疗过程中,由于雌激素水平下降,可能增加冠脉脂质沉着,增加心血管系统疾病的风险。韩国一项大规模前瞻性研究也证实,食物中胆固醇含量与乳腺癌发病风险密切相关[13]。AI和TAM均是激素敏感性乳腺癌内分泌治疗有效的药物。有临床试验比较了阿那曲唑和TAM在绝经后乳腺癌患者辅助治疗的疗效及不良反应,随访100个月结果表明,阿那曲唑组高胆固醇血症的发生率明显高于TAM组(9%vs.3%,P<0.05) [14]。乳腺癌患者均应通过定期血脂检测,早期发现血脂异常者,这是预防动脉粥样硬化性心血管疾病(ath-erosclerosis cardiovascular dis-ease,ASCVD)的重要措施。同时,还应从生活方式干预、控制危险因素和规范诊疗入手,努力提高人群血脂异常防治的知晓率、治疗率和控制率。

(二)前列腺癌

前列腺癌内分泌治疗后的低雄激素血症严重削弱了雄激素对机体造血功能的促进作用,从而诱发贫血。前列腺癌伴有贫血的患者,死亡危险性高达47%[15],因此有必要采取措施预防及纠正贫血 (如使用促红细胞生成素、输血等),改善组织的乏氧状态,减少贫血对治疗的负面影响。促红细胞生成素(erythro-poietin,EPO) 使用方法及剂量推荐为150U/kg或10 000U每周3次,或36 000U每周1次皮下注射,4~6周1个疗程,视机体反应情况(血红蛋白上升≥10g/L或维持基线或持续下降)决定是否维持治疗或加量或输血治疗,并适时终止[16]。

在骨代谢方面,睾酮通过结合成骨细胞表面的雄激素受体,影响成骨细胞增殖、分化,促进细胞因子、生长因子的分泌及基质蛋白 (包括胶原蛋白、骨钙素和成骨蛋白等)的合成[17]。内分泌治疗后低雄激素血症导致破骨细胞活化、骨小梁穿孔和连接结构破坏,使雄激素刺激成骨和维持骨量的作用下降、骨形成减少、骨吸收增加,引起骨密度下降和骨质疏松[18,19]。

雄激素水平的改变在胃肠道功能紊乱的发病过程中扮演着重要角色。内分泌治疗后肠易激综合征是最常见的胃肠功能紊乱之一[20, 21]

前列腺癌内分泌治疗后的糖脂代谢异常,以血糖、TC、LDLC及TG升高为主要表现[22]。

(三)其他肿瘤

子宫内膜癌内分泌治疗不良反应小、安全性较高,但在治疗过程中应警惕血栓形成或栓塞的发生[7]。甲状腺素治疗甲状腺癌过程中,一旦产生严重不良反应,须立即停药至少2周,再从小剂量开始应用,建议治疗过程中监测TSH及甲状腺球蛋白水平[23, 24]

内分泌治疗的营养治疗

(一)乳腺癌

1.所有需要使用AI的绝经后乳腺癌患者在使用前、使用中均应定期接受包括骨密度(bone mineral density,BMD)检测在内的临床评估,以明确骨质疏松、骨折的风险。(A)

2.推荐采用WHO的骨折风险因素评估工具 (fracture risk as-sessment tool,FRAX) 评价骨折风险。(D)

3.绝经后乳腺癌患者开始AI治疗前,无论BMD值如何都应给予维生素D和钙剂预防。对T值≤-2.0或者FRAX 10年主要骨折风险>20%或髋骨骨折>35%的高危患者,强烈建议给予双膦酸盐药物干预治疗。(A)

4.绝经前女性接受卵巢功能抑制治疗、T值≤-2.0的患者同样需要进行双膦酸盐、钙剂和维生素D的干预。(A)

5.对于无转移的乳腺癌患者,不推荐使用骨改良药物。(A)

6.对于血脂代谢异常患者,首先采取健康的生活方式,在满足每日必需营养和总能量需要的基础上,每日摄入胆固醇应<300mg,尤其是已有动脉粥样硬化心血管病或高危人群,摄入脂肪不应超过总能量

的20%~30%,药物治疗首选他汀类调脂药物,并建议心血管内科或内分泌内科门诊随访治疗血脂异常。

(二)前列腺癌

1.前列腺癌内分泌治疗相关贫血多为正色素性贫血,一般无需处理;贫血严重但骨髓造血功能正常者,可考虑使用促红细胞生成素。(A)

2.针对内分泌治疗后的前列腺癌患者开展胃肠道功能的监测和评估,对改善生活质量和肿瘤预后具有重要意义。(B)

3.前列腺癌在启动内分泌治疗前应详细询问患者有无糖尿病等代谢综合征病史;对于术前合并糖尿病或糖耐量异常的患者,治疗前应详细了解空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素使用情况及肝肾功能等。(B)