癌症免疫治疗时代的淋巴管

小五

来源:觅健 2024-06-03 00:11:05

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关键词：免疫治疗

癌症免疫治疗时代的淋巴管

原创分子病理实验室研壹生物 2024-04-16 11:34 河北 8人听过

【文献精选--文献精读】

Lymphatic vessels in the age of cancer immunotherapy

淋巴运输维持稳态健康，是免疫监测所必需的，但淋巴生长通常与实体瘤的发展和扩散有关。尽管肿瘤相关的淋巴重塑和生长最初被认为只是扩大了区域转移的被动途径，但新兴研究将淋巴管及其主动运输置于转移、肿瘤相关炎症和全身免疫监视的界面。

抗原和白细胞通过淋巴管系统转运

a、外周淋巴管有助于从外周组织和肿瘤摄取蛋白质、脂质、代谢产物、细胞外囊泡（EV）、白细胞和液体，并将其输送到引流淋巴结（LNs），在那里它们被划分以进行适当的激活。淋巴毛细血管表达粘附分子（例如，细胞间粘附分子1（ICAM1）和淋巴管内皮透明质酸受体1（LYVE-1））和指导迁移的白细胞进入的化学引诱剂。肿瘤相关淋巴管生成受血管内皮生长因子（VEGFs）和炎性细胞因子（例如，干扰素-γ（IFNγ）、白细胞介素4（IL-4）、IL-13、IL-1β和肿瘤坏死因子（TNF））的平衡调节。淋巴管可以通过用诱饵受体（例如非典型趋化因子受体2（ACKR2））清除炎症趋化因子来限制局部炎症。b、在进入外周淋巴毛细血管后，白细胞首先通过爬行，然后流过收集器淋巴管，定向移动到LN。c、大分子、抗原和白细胞在囊下窦（SCS）进行分类，囊下窦由淋巴内皮细胞（LECs）的外层（顶部）和内层（底部）排列。fLECs中的专门结构根据大小将分子过滤到管道系统中，并将大颗粒物限制在SCS中。这些导管由成纤维网状细胞（FRCs）排列的有组织的胶原原纤维核心组成，形成通向高内皮微静脉（HEV）的通道，高内皮微血管是幼稚淋巴细胞浸润的部位。这些导管还衬有树突状细胞（DC），其能够采样并向幼稚T细胞呈递抗原。

淋巴出口有助于T细胞反应的解剖划分

a、 CD8+T淋巴细胞在淋巴结（LN）、血液和肿瘤之间持续循环。效应和记忆T细胞通过发炎的血管系统进入肿瘤，并通过与树突状细胞（DC）或肿瘤细胞的高亲和力抗原（Ag）相遇而被保留。这些相同的抗原信号，特别是当慢性时，驱动末端分化，导致T细胞功能障碍。相反，功能性、低至中等亲和力的T细胞受到保护，不受局部功能障碍的影响，并似乎通过淋巴管从肿瘤微环境（TME）再循环或排出。至少，这些出芽T细胞的一个子集是T细胞特异性转录因子1（TCF1）+和程序性细胞死亡蛋白1（PD1）中间体，与干细胞样T（TSC）细胞一致，后者对在慢性感染和肿瘤中维持持续的T细胞反应至关重要。TSC细胞的LN保留部分取决于转化生长因子β（TGFβ）信号传导，并且与保护性组织驻留记忆T（TRM）细胞一起代表小鼠和人类肿瘤引流LN中抗原特异性免疫的重要库。因此，调节TME内各种T细胞状态下T细胞进入、保留和退出速率的机制决定了T细胞库的解剖分离，并可能提供新的治疗靶点来调节T细胞转运时间的持续时间和改善对免疫疗法的反应。b、当T细胞在淋巴结、血液和肿瘤之间转运，然后随着时间的推移返回时，它们会遇到顺序信号，这些信号同时调节它们的迁移潜力、效应器功能和细胞库多样性，从而有助于响应免疫检查点阻断（ICB）而重新激活。通过维持LN来保护不同的T细胞库免受功能失调的TME的影响，这可能对局部和系统的长期肿瘤控制至关重要。

调和肿瘤相关淋巴管生成和免疫疗法反应的矛盾

在临床前模型中，肿瘤中的淋巴血管生成与淋巴结（LN）转移和对免疫检查点阻断（ICB）的反应有关。淋巴管及其运输被描述为“好”和“坏”，这一明显的悖论限制了考虑利用淋巴系统进行治疗的转化方法的努力。然而，一个工作模型必须整合时间和适应性机制，逐步调整淋巴管的贡献。现有证据表明：（1）肿瘤相关淋巴管是新生适应性免疫所必需的，可促进抗原传播；（2）用VEGFC驱动肿瘤内淋巴生长可以促进抗原呈递，但其益处被局部炎症加剧、进行性免疫功能障碍和转移所抵消；（3）淋巴管促进淋巴细胞从肿瘤微环境（TME）中再循环，并促进免疫分解和（4）淋巴转运，最终转移本身使LN微环境具有更强的抑制作用，从而损害系统免疫监测。基于这些证据，我们放弃了对肿瘤相关淋巴管生成作用的简单二元解释，并提出了一个与时间相关的框架，通过该框架，淋巴管系统的渐进激活和生长可以将TME内的平衡转向慢性炎症、驱动免疫分解的淋巴流出和转移

淋巴转运及其与全身肿瘤大环境的关系

a、淋巴管系统的作用是调节肿瘤及其大环境之间的局部和全身相互作用，这对免疫疗法有意义。值得注意的是，数据表明淋巴运输与三级淋巴结构（TLSs）的形成、中枢神经系统（CNS）的免疫监测、肠道微生物组、衰老和肥胖、复杂和重叠的过程有关，这些过程共同决定了系统免疫监测。稳态淋巴功能既受这些区域的影响，又直接影响这些区域，这表明淋巴健康可能会系统地影响宿主的肿瘤进展潜力。b、淋巴管系统通过介导液体、细胞和脂质从外周组织流向淋巴结（LNs）并通过胸导管流回血液，从而维持稳态健康。这张宿主大环境示意图表明了淋巴依赖性长程信号传导调节宿主稳态和对恶性肿瘤反应的潜力。（例如，肠道、胰腺和肝脏）之间以及可能在（例如，TLS和肿瘤）组织内的相互连接的运输，以及对淋巴功能的要求，以使不同物种从细胞到脂质，甚至微生物有效流出到系统脉管系统，要求在肿瘤进展和对免疫检查点阻断（ICB）的反应的背景下对淋巴功能进行更全面和系统水平的询问。

长期以来，肿瘤相关淋巴管系统一直被视为一组功能失调的血管，它们只允许肿瘤细胞从原发肿瘤被动迁移到引流LN池。在十多年的时间里，这种观点发生了明显的变化。现在，淋巴管开始因其对组织稳态、再生和免疫监测的动态和积极贡献而受到重视。正在进行的机制研究开始调和淋巴管及其运输如何促进适应性免疫反应并与肿瘤中的免疫溶解和逃逸相关的细微差别。未来的工作必须继续解剖这些血管的位点特异性功能，同时整合淋巴转运和外周组织的系统效应以及LN免疫基线。这些努力不仅将提高我们对一个对人类健康至关重要的系统的基本理解，还将为治疗干预开辟新的途径，为癌症患者的治疗安排提供信息，并指导临床护理过程。

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