优化PI3K-AKT和 mTOR 在晚期雌激素受体阳性乳腺癌中治疗

小五

来源:觅健 2024-04-08 09:11:13

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关键词：氟维司群内分泌治疗布加替尼腹泻紫杉醇

Lancet Oncol|优化PI3K-AKT和 mTOR 在晚期雌激素受体阳性乳腺癌中治疗

Lancet Oncol 稻草人学习笔记 2024-04-07 09:02 广东听全文

2024 年四月刊的《Lancet Oncology》发表一篇关于PI3K-AKT- mTOR通路的综述《Optimal targeting of PI3K-AKT and mTOR in advanced oestrogen receptor-positive breast cancer》

真是再勤奋也赶不上文献出版的速度~

针对晚期雌激素受体阳性乳腺癌患者的靶向疗法越来越多，提高了患者的生存率，但在如何对这些患者进行最佳治疗方面仍有很多东西需要学习。PI3K-AKT和mTOR通路是乳腺癌中最常激活的通路之一，它们在这种肿瘤类型的发病机制中起着至关重要的作用，这促使人们努力在特定激酶中心靶向这一通路。

The PI3K–AKT and mTOR pathways are among the most commonly activated pathways in breast cancer, whose crucial role in the pathogenesis of this tumour type has spurred major efforts to target this pathway at specific kinase hubs.

获批用于雌激素受体阳性晚期乳腺癌的药物包括：用于治疗 PIK3CA 突变肿瘤的 PI3K 抑制剂 alpelisib；用于治疗 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 发生变化的肿瘤的 AKT 抑制剂 capivasertib；以及无论突变状态如何均可使用的 mTOR 抑制剂依维莫司。由于存在不同的抑制剂，医生在决定对患者使用哪种疗法以及何时使用时可能会面临挑战。这篇综述全面总结了目前对这些途径和三种抑制剂的理解，并讨论了在临床中优化疗法排序的策略，尤其是在 CDK4/6 抑制剂治疗进展之后。

PI3K-AKT 和 mTOR 信号通路在细胞的生理平衡和新陈代谢中起着至关重要的作用。在约 50% 的雌激素受体 (ER) 阳性、HER2 阴性乳腺癌中，这些通路会因基因改变而发生组成性激活，这是导致内分泌治疗耐药的一个驱动因素。此外，由于上游受体酪氨酸激酶（RTK）信号的作用，这些通路很可能在大多数没有基因改变的ER阳性肿瘤中被激活。虽然PI3K-AKT 和 mTOR 信号是有吸引力的治疗靶点，但这些通路的生理功能使治疗指数成为关键问题，而最大限度地提高药物耐受性和治疗效果是最重要的。

随着精准医疗的不断发展和早期化疗的减少，ER 阳性转移性乳腺癌的治疗方法也在迅速发展。CDK4/6抑制剂与内分泌治疗联合使用是一线治疗的黄金标准，与单独使用内分泌治疗相比，CDK4/6抑制剂可改善总生存期和无进展生存期。大多数患者最终会出现疾病进展，此时多种相互竞争的治疗方案会给临床带来挑战，PI3K、AKT或mTOR激酶抑制剂是一种选择，具体取决于当地的批准和报销方案。本文回顾了PI3K-AKT 和 mTOR 通路的抑制剂，对比了它们的作用机制、临床证据和药物耐受性。在精准肿瘤学时代不断变化的管理背景下讨论个体患者的选择策略。

PI3K-AKT 和 mTOR 通路

PI3K-AKT 和 mTOR 信号通路是细胞正常生长、增殖、新陈代谢和存活的关键调节因子。虽然这些通路通常被称为单一通路，但这种简化妨碍了我们对这些蛋白在乳腺癌中如何被激活以及在临床中如何更好地靶向它们的认识（图 1）。PI3K、AKT 和 mTOR 是主要的信号节点。就活性而言，PI3K 和 AKT 之间的联系比mTOR 更为紧密，而 mTOR 最终除了 PI3K-AKT 信号外，还有多种输入信号（图 2）。

图 1.PI3K-AKT 和 mTOR通路

激活后，PI3K 会催化 PIP2 磷酸化为 PIP3。PTEN 是 PI3K信号的主要负调控因子，它通过将 PIP3 去磷酸化为 PIP2来调节 PI3K 信号。AKT 与 PIP3 结合，将其募集到质膜上，从而使 PDK1 在激酶结构域内的 Thr308 处对 AKT 进行磷酸化。要完全激活 AKT，还需要 mTORC2 在调节域Ser473 进行第二次磷酸化。AKT 通过磷酸化和抑制TSC1 和 TSC2 来调节 mTORC1 的活性，从而增加 RHEB 的活性，进而激活 mTORC1。表 1 列出了突变选择性抑制剂。GF=生长因子。RTK=受体酪氨酸激酶。

图 2.输入 mTORC1 的多样性

除了 AKT 信号外，mTOR 还有多种不同的输入，包括来自 GF、氨基酸、细胞能量状态和细胞压力的输入。GF=生长因子。RTK=受体酪氨酸激酶。

PI3K 是一类多样化的脂质激酶，位于细胞内膜和质膜上，分为三类（I、II 和 III）。在乳腺癌中，PI3K 信号通常是指 I 类 PI3K，由 p85 调节亚基和 p110 催化亚基组成，由 RTK、G蛋白偶联受体和活化的 RAS 激活、10 I 类 PI3K 的两个同源催化亚基 p110α（由 PIK3CA 编码）和 p110β（由PIK3CB 编码）在乳腺癌中广泛表达，而其他 p110 亚基（p110γ 和 p110δ）仅在其他细胞类型中表达。

激活时，PI3Ks 会催化质膜脂质PIP2 磷酸化为 PIP3，从而促进 AKT 和 PDK1 的招募和激活。PI3K 信号的主要负调控因子 PTEN 通过将 PIP3 去磷酸化为PIP211 来调节这一途径（图 1）。

PDK1 和 AKT 的活性受 PI3K 活性的严格调控，其中 AKT 是 PI3K 信号的关键典型效应因子。AKT 是一种丝氨酸.苏氨酸激酶，有三种异构体（AKT1、AKT2 和 AKT3），是该通路的核心介质，可调节 100 多种底物的功能，包括 MDM2、GSK3β 和叉头转录因子家族。PI3K 可通过 SGK3 发出独立于 AKT 的信号，促进下游信号，但这一特定途径与乳腺癌的相关性尚不确定。

mTOR 是一种非典型丝氨酸.苏氨酸激酶，在结构上和功能上存在两种不同的复合物，即 mTORC1 与 raptor 和 PRAS40 复合物，以及 mTORC2 与 rictor、mSIN1和 protor.1/2 复合物。在乳腺癌中，mTOR 信号一般指 mTORC1，依维莫司可抑制 mTORC1；mTORC2 不受依维莫司抑制，重要的是，mTORC2 可使 AKT 磷酸化，从而促进 AKT 的活化。AKT 通过磷酸化和抑制 TSC1 和TSC2 来调节 mTORC1 的活性，进而增加 RHEB 的活性，从而激活 mTORC1。

PI3K-AKT 和 mTORC1 在细胞中发挥着不同的作用。例如，PI3K 和 AKT 的激活可促进葡萄糖代谢，而 mTORC1 可控制帽子依赖性翻译，并在正常的 T 细胞平衡中发挥作用。

激活乳腺癌中的 PI3K-AKT 和 mTOR 通路

PI3K-AKT 和 mTOR 通路的激活是癌症的标志。包括上游受体的基因激活在内，估计多达 70% 的乳腺癌存在导致通路过度激活的突变。

基因激活

35%.40%的ER阳性、HER2阴性乳腺癌中可观察到PIK3CA（编码p110α）的突变、大多数 PIK3CA 体细胞突变位于 p110α 的螺旋结构域（外显子 9 中的 1624G>A [Glu542Lys] 或 1633G>A [Glu545Lys]）或激酶结构域（外显子 20 中的 3140A>G [His1047Arg] 或 3140A>T [His1047Leu]）。大多数 PIK3CA 突变出现在原发肿瘤和随后的复发中，但也有少数 PIK3CA 突变是通过之前的内分泌和 CDK4/6 抑制剂治疗获得的。PIK3CA 双突变的肿瘤具有更活跃的 PI3K 酶，对 PI3K 抑制剂的反应可能比单个突变的肿瘤更敏感。

在 5.10%的乳腺癌中可观察到 PTEN 功能缺失突变和同源缺失。截断突变极有可能导致 PTEN 功能缺失，而只有一部分错义突变会导致 PTEN 功能缺失、PTEN 功能缺失突变可能是通过 CDK4/6 抑制剂治疗获得的一种耐药机制。PTEN 功能缺失可强烈激活 AKT，部分是通过激活 p110β 信号，从而限制靶向 p110α 药物的活性。

约 2.3%的原发性 ER 阳性乳腺癌和约 5.7%的晚期癌症中会出现 AKT1 的激活突变。约 80% 的 AKT 突变发生在Glu17Lys 处，该突变通过促进 AKT 定位于质膜来增加AKT 的活性，而不依赖于 PI3K、40 其他 AKT 突变包括 Leu52Arg、Asp32Tyr和 Lys39Asn，AKT2 中 Glu17Lys 处的突变也很少见。

非基因激活

PI3K-AKT 和 mTOR 的激活与基因突变无关。ER阳性乳腺癌可上调PI3K-AKT和mTOR信号，这是获得性耐药雌激素剥夺的一个关键机制。

在乳腺癌中基本上观察不到 mTOR 的突变；相反，mTORC1 被上游 PI3K-AKT 信号、MAPK 信号和其他激活剂激活，并成为内分泌治疗耐药的一种机制。

已发表的晚期乳腺癌临床试验

泛 PI3K 抑制剂

第一代 PI3K 抑制剂（泛 PI3K抑制剂）针对 I 类 PI3K 的所有四种异构体（α、β、γ 和 δ）。这些药物对 p110α 缺乏选择性，导致不良反应发生率较高，从而限制了以足够高的剂量服用这些药物的能力。

Buparlisib抑制所有 I类同工酶和体细胞突变的 p110α。BELLE-2（n=1147）和BELLE-3（n=432）三期试验评估了Buparlisib联合氟维司群治疗内分泌抵抗、转移性、ER阳性、HER2阴性乳腺癌绝经后妇女的疗效。在BELLE-2研究中，在既往未使用过依维莫司的患者中，Buparlisib能适度改善中位无进展生存期（Buparlisib为6.9个月，安慰剂为5.0个月；危险比[HR]为0.78，95% CI 0.67-0.89；P=0.0002）。在循环肿瘤DNA（ctDNA）中出现PIK3CA突变的患者中，Buparlisib布的中位无进展生存期为7.0个月（95% CI 5.0-10.0），安慰剂为3.2个月（2.0-5.1）（HR 0.58，95% CI 0.41-0.82；p=0.001），而在ctDNA中未出现PIK3CA突变的患者中则无获益（1.05，0.82-1.34；p=0.642）。在BELLE-3研究中，对于既往使用过依维莫司的患者，Buparlisib改善了ctDNA中PIK3CA突变患者的中位无进展生存期（4.2个月vs 1.6个月；HR为0.46，p=0.0003），而ctDNA中无PIK3CA突变的患者无进展生存期改善幅度较小（3.9个月 vs 2.7个月；HR为0.73，95% CI为0.53.1.00；p=0.026）。因此，BELLE 系列试验的重要意义在于表明Buparlisib主要只对 PIK3CA 突变的癌症有效，而且Buparlisib与依维莫司之间不存在交叉耐药性。然而，Buparlisib的不良反应并不理想。在BELLE-2研究中，576名患者中有222人（39%）提前停药。此外，Buparlisib布会穿过血脑屏障，有报道称Buparlisib布会引起焦虑、抑郁和自杀意念等精神问题。在临床前研究中，发现Buparlisib布会干扰微管聚合，这可能是导致不良反应的原因之一。

同样能抑制所有 I 类异构体的口服药物Pictilisib进行了评估。FERGI（n=168）是一项2期试验，评估对象是对芳香化酶抑制剂耐药的ER阳性、HER2阴性绝经后妇女。无论PI3KCA突变状态如何，干预组的中位无进展生存期均无差异（意向治疗人群HR 0.74，95% CI 0.52.1.06；P=0.096）。与Buparlisib布一样，这种药物的毒性也受到限制，89 例患者中有 53 例（60%）出现 3 级或更严重的不良反应。

同工酶特异性 PI3K 抑制剂

Taselisib是第一种选择性抑制剂，其设计目的是抑制p110α而非p110β，对突变型PI3Kα的选择性大于野生型PI3Kα。然而，taselisib 也抑制 p110δ 和 p110γ 同工酶，这可能是该药物在临床上失败的原因之一。SANDPIPER（n=516）是一项三期试验，评估了Taselisib加氟维司群与氟维司群治疗芳香化酶抑制剂治疗进展后ER阳性、HER2阴性、PIK3CA突变晚期乳腺癌绝经后妇女的效果。在PIK3CA突变肿瘤中，使用Taselisib与安慰剂相比，无进展生存期略有改善（7.4个月 vs 5.4个月；HR 0.70，p=0.0037）。在416例taselisib组患者中，有206例（49.5%）发生了3.4级不良事件；48例（12%）taselisib组患者出现了3.4级腹泻。特别是，患者出现了迟发性腹泻和结肠炎，这被认为反映了通过抑制p110δ引起的免疫失调，因此停止了对taselisib的进一步研究。

Alpelisib是首款口服α选择性PI3K抑制剂，可选择性抑制p110α，药效约为其他同工酶的50倍。美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）于 2019 年批准该药与氟维司群联用，用于治疗使用芳香化酶抑制剂后ER阳性、HER2阴性、PIK3CA突变的晚期或转移性乳腺癌绝经后妇女和男性患者。三期 SOLAR-1试验显示，对于 PIK3CA 突变的患者，alpelisib 加氟维司群可改善中位无进展生存期，分别为 11.0 个月和 5.7 个月（HR 0.65，95% CI 0.50.0.85；P<0.001）。野生型 PIK3CA 肿瘤患者的中位无进展生存期中，Alpelisib未显示出改善作用（0.85，0.58.1.25，HR 后概率<1.0=79.4%）。PIK3CA突变患者总生存期的关键次要终点未达到统计学意义（alpelisib联合氟维司群为39.3个月，安慰剂联合氟维司群为31.4个月；HR 0.86；P=0.15）。在接受Alpelisib治疗的患者中，3.4级毒性反应包括：284例患者中有104例（36.6%）出现高血糖，57例（20.1%）出现皮疹，19例（6.7%）出现腹泻。

AKT 抑制剂

Capivasertib 是一种强效的 AKT 三种同工酶选择性抑制剂，于 2023 年获得 FDA 批准，与氟维司群联合用于治疗 ER 阳性、HER2 阴性、PI3K-AKT 通路改变的绝经后女性和男性肿瘤患者。2期FAKTION试验招募了既往接受过芳香化酶抑制剂治疗的ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌绝经后妇女，采用Capivasertib 和氟维司群或安慰剂和氟维司群进行治疗。在一项更新的5年分析中，Capivasertib 的中位无进展生存期为10.3个月，而安慰剂为4.8个月（HR为0.56；P=0.0023）。Capivasertib组的中位总生存期为29.3个月，而安慰剂组为23.4个月（18.7.32.7）（HR 0.66，p=0.035）。扩大的生物标志物分析将PI3K-AKT通路激活的癌症定义为具有激活的PIK3CA或AKT1突变或PTEN截断突变以及已知抑制PTEN功能的突变的癌症。突变分析是通过综合分析存档组织和基线血浆ctDNA检测进行的，可以检测原发性克隆和获得性事件。在通路改变的癌症中，Capivasertib的中位无进展生存期为12.8个月，安慰剂为4.6个月（HR 0.44，95% CI 0.26.0.72；p=0.0014）；Capivasertib 的中位总生存期为38.9个月，安慰剂为20.0个月（HR 0.46；p=0.0047）。在非通路改变亚组中，无进展生存期或总生存期没有统计学意义上的显著差异，这表明获益主要限于PI3K-AKT通路改变的肿瘤患者。

CAPItello-291是随后进行的一项3期研究，该研究评估了Capivasertib 和氟维司群在芳香化酶抑制剂治疗期间或之后进展的ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中的应用情况。曾接受过 PI3K 或 mTOR 抑制剂治疗的患者不在研究范围内。在总体人群中，加用可改善中位无进展生存期7.2 个月vs 3.6 个月; HR 0.60, p< 0.0010），而在708例PI3K-AKT通路改变的癌症患者中，289例（41%）患者的中位无进展生存期为7.3个月vs 3.1个月（HR 0.50；p<0.001）。在排除未知结果的AKT通路杂合肿瘤患者中，中位无进展生存期为5.3个月对3.7个月（HR 0.79）。Capivasertib组最常报告的 3.4 级不良事件是皮疹（355 例患者中有 43 例（12.1%））、腹泻（33 例（9.3%））和高血糖（8 例（2.3%））。

与 FAKTION和 CAPItello-291 相反，AKT 抑制剂与紫杉醇化疗联合使用迄今为止并未改善生存结果。BEECH 2 期研究评估了Capivasertib 联合紫杉醇对 ER 阳性晚期乳腺癌患者的疗效，这些患者和 PIK3CA 突变亚群的中位无进展生存期总体无改善（HR 0.80；p=0.308）（p=0.760）。一项类似的研究（IPATunity1306队列 B）研究了所有 AKT 同工酶抑制剂 ipatasertib 与紫杉醇联合治疗 PIK3CA 突变肿瘤的情况，结果同样是中位无进展生存期无获益（HR 1.00；p=0.997）。这两项研究的无进展生存期没有改善，最有可能的解释是没有抑制雌激素受体，也没有阻断 AKT 抑制剂对雌激素受体的反馈激活。

mTOR 抑制剂

依维莫司（Everolimus）与依西美坦（exemestane）联用，用于治疗使用芳香化酶抑制剂后病情进展的ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者。依维莫司通过与 mTORC1 的异构结合抑制 mTOR。在 TAMRAD（他莫昔芬联合或不联合依维莫司）的支持下，BOLERO-2（依西美坦联合或不联合依维莫司）的研究结果表明，依维莫司对患有激素难治性、转移性、ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌的绝经后妇女有益。BOLERO-2（7.8 个月 vs 3.2 个月；HR 0.45；p<0.0001）和 TAMRAD（8.6 个月vs 4.5 个月；HR 0.54；p<0.01）的中位无进展生存期均有所改善。

在 BOLERO-2中，依维莫司的总生存期并无统计学意义；依维莫司组的中位总生存期为 31.0 个月，对照组为 26.6 个月（HR 0.89；P=0.14）。一项类似的研究PrE0102评估了依维莫司与氟维司群联合治疗的效果，结果显示，依维莫司组的中位无进展生存期为10.3个月（95% CI 7.6.13.8），对照组为5.1个月（3.0.8.0 HR 0.61，95% CI 0.40.0.92；P=0.02）。在BOLERO-2研究中，依维莫司组最常见的 3-4 级不良事件为口腔炎（8%）、贫血（6%）、呼吸困难（4%）、高血糖（4%）和肺炎（3%）。，依维莫司获批应用无论 PIK3CA 是否突变的患者，对 BOLERO-2参与者的回顾性分析表明，依维莫司对野生型或突变型 PIK3CA 肿瘤的疗效相似（HR 0.43, vs 0.37）。

CDK4/6 抑制剂之后的 PI3K-AKT和 mTOR 抑制剂

目前，CDK4/6 抑制剂是ER 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者联合内分泌治疗的一线治疗标准、虽然 SOLAR-1 在 CDK4/6 抑制剂作为标准一线疗法实施之前就完成了注册，但一小部分患者（n=20 [6%]）既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗，结果显示在 CDK4/6 抑制剂治疗后，alpelisib 有可能获益（HR 0.48）。BYLieve（NCT03056755）是一项正在进行的 II期、多队列、非比较试验，旨在评估 CDK4/6 抑制后 alpelisib的获益；在队列 A 中（患者之前必须接受过 CDK4/6 抑制剂加芳香化酶抑制剂的直接治疗），氟维司群和 alpelisib的中位无进展生存期为 8 个月。随后的研究表明，氟维司群在这一人群中的无进展生存期中位数预计为 2.3 个月，这表明Alpelisib在 CDK4/6 抑制后仍有活性。有趣的是，既往 CDK4/6 抑制的持续时间与Alpelisib和氟维司群的无进展生存期无关。值得注意的是，EMA 对Alpelisib的许可是在单药激素治疗后，而 FDA 许可允许既往 CDK4/6 抑制剂治疗。EPIK.B5 试验（NCT05038735）正在招募中，其目的是在更多接受过 CDK4/6 抑制剂经治的人群中证实Alpelisib加氟维司群的疗效和安全性。

在 CAPItello-291中，对既往暴露于 CDK4/6 抑制剂的患者（n=489）和既往未暴露于 CDK4/6 抑制剂的患者（n=219）进行的亚组分析表明，capivasertib 的活性不会因既往暴露于 CDK4/6 抑制剂而改变（HR 0.59 vs 0.64），尽管 CDK4/6 抑制剂经治组群的绝对无进展生存期大大缩短。由于支持使用依维莫司的原始数据早于 CDK4/6 抑制剂的批准时间，因此在 CDK4/6 抑制剂之后，mTOR 抑制剂的作用尚不明确。回顾性真实世界分析表明，之前接触过 CDK4/6 抑制剂并不会对疗效产生重大影响。

在高风险、ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌的辅助内分泌治疗中，越来越多地加入 CDK4/6 抑制剂，但这些药物对晚期或转移性乳腺癌患者对 PI3-AKT 或 mTOR 靶向药物反应的影响尚不清楚。表 2 和表 3 比较了已获批准的通路抑制剂的疗效和毒性。

表 2.已获批准的 PI3K-AKT和 mTOR 抑制剂对 ER 阳性、HER 阴性晚期乳腺癌的主要临床试验疗效

所列结果顺序为实验结果与对照结果。NR=未报告。NA=不适用。

*曾接触过 CDK4/6 抑制剂的研究中，应答率和中位无进展生存期通常会降低，因此在比较不同研究时应加以考虑。

†PIK3CA突变。

‡野生型 PIK3CA。

§突变或改变的PIK3CA和PTEN。

¶PIK3CA、AKT 和 PTEN 基因突变或改变。

||野生型 PIK3CA 和 PTEN。

** 野生型 PIK3CA、AKT 和 PTEN。

††与依西美坦一起使用（依维莫司加依西美坦的许可适应症）。

‡‡配合氟维司群（常使用依维莫司配合氟维司群）。

表 3.已获批准的 PI3K-AKT 和 mTOR 抑制剂治疗 ER 阳性、HER2阴性晚期乳腺癌主要临床试验中的不良事件

数据为 n/N（%）。

*皮疹组术语包括皮疹、斑丘疹、斑丘疹、丘疹性皮疹和瘙痒性皮疹等首选术语。

† 患者人数不详。

精准医学和预测性生物标志物

尽管进行了大量研究，但只有激活 PI3K-AKT 通路的突变或改变被 FDA 批准作为预测性生物标志物。PIK3CA 突变可预测 α 选择性 PI3K 抑制剂的疗效，但不能预测 mTOR 抑制剂依维莫司（everolimus）的疗效，这可能反映了除 PI3K-AKT 通路信号外，mTOR 活性的多种输入（possibly reflecting multiple inputs into mTOR activity other than PI3K-AKT pathway signalling）。

SOLAR-1 入组了部分 PIK3CA 突变的患者，包括第 7、9 和 20 号外显子中的 11 个密码子置换。不符合 SOLAR-1 条件的其他罕见活化型 PIK3CA 突变患者的实际数据为 alpelisib 的活性提供了一些支持，但也表明罕见 PIK3CA 1258T>C (Cys420Arg) 突变患者的活性可能较低，在 SOLAR-1中仅占 2% 的患者。有力的临床前数据表明，具有双 PIK3CA 突变的癌症对 PI3K 抑制特别敏感，少量临床数据表明，具有双 PIK3CA 突变的患者对taselisib的反应率更高，对alpelisib的无进展生存期更长。因此，肿瘤中出现双 PIK3CA 突变是考虑Alpelisib治疗而非其他疗法的一个中等强度的选择因素。

与未发生PIK3CA、AKT1或PTEN改变的癌症相比，Capivasertib在PI3K-AKT通路改变的癌症（即发生特定PIK3CA、AKT1或PTEN改变的癌症）中更具活性。在 CAPItello-291 中，有改变的患者无进展生存率为 0.50（p＜0.001），无改变的患者无进展生存率为 0.79。在总生存率方面，FAKTION 的HRs 分别为 0.46（p＜0.0047）和 0.86（p=0.60），PI3K-AKT 通路改变是一个预测性生物标志物。ctDNA分析检测PTEN同源缺失的灵敏度较低，这支持了使用组织样本进行检测的偏好。相反，在使用CDK4/6 抑制剂后进行的 ctDNA 分析可以检测出存档组织样本中不存在的获得性通路改变。这些研究结果表明，既然Capivasertib 已获得许可，那么结合组织和ctDNA分析来强有力地识别通路改变可能会成为标准方法。

耐药和其他持续挑战

与大多数靶向抗癌药物一样，PI3K-AKT 和 mTOR 抑制剂的临床疗效也受到内在和获得性耐药性的限制。有文献记载的 PI3K 抑制剂耐药机制包括信号通路的再激活和生理反馈回路促进的代偿性平行信号级联的激活。例如，抑制PI3K-AKT 会诱导 RTKs 和 RTK 适配体（如 GRB10 和IRS）的表达，并抑制 PTEN 的翻译。

在某些情况下，p110α特异性抑制剂的获得性耐药性可能是由PTEN缺失引起的，而PTEN缺失又会导致通过PI3K p110β异构体发出的信号增加。Vistusertib 是 mTORC1 和 mTORC2 的双重抑制剂，通过更强的通路抑制作用，在临床前乳腺癌模型中显示出较高的活性。遗憾的是，在MANTA试验中，vistusertib 的疗效不如以氟维司群为基础的依维莫司；氟维司群加 vistusertib 的中位无进展生存期为 8.0 个月，而氟维司群加依维莫司的中位无进展生存期为 12.3 个月（HR 0.63，P=0.01）。这些相互矛盾的结果可能反映出临床用药剂量受到维司群不良反应的限制，最终导致 mTORC1 抑制效果不如依维莫司。mTOR 抑制会上调 RTKs，包括 IGFR.1，尽管在一项随机 2 期试验中，mTOR 联合抑制IGFR.1 和 IGFR.2 的效果不佳，这表明IGFRs 可能不是主要上调的 RTKs。

药物毒性和耐受性是 PI3K-AKT 和 mTOR 通路抑制剂面临的主要挑战。在 SOLAR-1 中，alpelisib 的毒性仍是一个问题，284 例患者中有 71 例（25%）中断了治疗，但实际情况分析表明，在临床实践中，毒性和停药率可能更高。在CAPItello-291中，355 例患者中有 46 例（13%）因不良反应而停药；Capivasertib 的毒性较易控制，高血糖发生率较低，部分原因可能是采用了间歇性给药方案（即每天两次，连续给药 4 天，然后停药 3 天）。在临床实践中，对这些副作用进行严格的安全性监测至关重要，并应立即采取行动，防止副作用升级为严重事件。

部分策略的展望

Perspectives on selective strategies

大多数ER阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗是内分泌治疗加三种已批准的CDK4/6抑制剂中的一种，与PIK3CA、AKT1或PTEN突变状态无关。鉴于CDK4/6 抑制剂的总体生存获益和相对更好的安全性，这种改变被认为是不恰当的。

在二线治疗中，多种获批方案取决于 BRCA1 或 BRCA2 突变、PI3K-AKT 通路改变和 ESR1 状态。在capivasertib获批之前，对于PIK3CA突变癌症患者来说，通常认为alpelisib的疗效优于依维莫司，原因是alpelisib的应答率大幅提高、肺炎和口腔炎的发生率较低以及精准医疗的概念。

Alpelisib 只被批准用于 PIK3CA 突变人群，而 capivasertib 最近的批准标准包括 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 发生特定改变的肿瘤。临床医生的主要决策是在临床上对特定患者战略性地使用 PI3K 和 AKT 抑制剂。对于AKT1 和 PTEN 基因发生改变的患者，使用Capivasertib的决定非常简单。对于 PIK3CA 基因突变的患者，在使用Alpelisib和capivasertib之间的选择则更为复杂。在 FAKTION 试验中，capivasertib 在通路改变的人群中显示出显著的总生存期获益，而在 SOLAR-1 试验中，观察到Alpelisib的总生存期无明显增加（表 2）。CAPItello-291 和 SOLAR-1 之间的交叉试验比较尤其困难，这是因为患者人群不同，特别是之前使用过 CDK4/6 抑制剂，如前所述，CDK4/6 抑制剂与后期内分泌治疗背景下的无进展生存期大大缩短有关。考虑到这些因素，alpelisib和capivasertib在无进展生存期方面似乎具有相似的活性，总生存期的比较有待CAPItello-291的数据。此外，虽然 AKT 是 PI3K 下游的主要信号节点，但 PI3K 信号也可独立于 AKT 而发生。因此，理论上 PI3K 抑制可能优于 AKT 抑制。相反，PTEN 的缺失是一种获得性的Alpelisib耐药机制，而非capivasertib耐药机制。

安全性是影响成功靶向 PI3K-AKT 和 mTOR 途径的关键因素。正如 vistusertib（mTORC1 和 mTORC2 的双重抑制剂）一样，如果一种理论上更好的药物会产生更多的副作用，那么它在临床上的疗效就会大打折扣。从这个角度来看，capivasertib 的不良反应情况一般比 alpelisib 更为有利。虽然CAPItello-291 纳入的患者人群（如糖耐量受损和片剂控制的糖尿病患者）比 SOLAR-1 广泛得多，但高血糖症在Alpelisib中更为常见，皮疹和口腔炎也略为常见；相比之下，腹泻在Capivasertib中更为常见（表 3）。药物的选择可能取决于患者的合并症以及这些毒性对患者的相对重要性。Capivasertib 是更多有糖耐量问题的患者的治疗选择。Alpelisib在亚洲人中的不良反应发生率可能更高。

BELLE-3 研究表明，既往使用过依维莫司的患者不会影响 PI3K 抑制剂Buparlisib的疗效；因此，依维莫司可能在alpelisib之后具有活性，反之亦然，不过除了这项研究之外，可获得的数据很少。由于 CAPItello-291 不包括曾接受过 mTOR 抑制剂治疗的患者，因此没有关于 Capivasertib 和 mTOR 抑制剂交叉耐药性的数据。

ESR1突变应在测序疗法的选择策略中加以考虑，因为在接受芳香化酶抑制剂治疗的患者中，ESR1突变的发生率高达40%。 ESR1 基因突变可能对选择性雌激素受体降解剂 (SERD) 敏感。基于EMERALD 3 期研究的无进展生存期结果，FDA 于 2023 年 1 月批准了第一种口服 SERD 药物艾拉司群（elacestrant），用于治疗 ER 阳性、HER2 阴性、ESR1 突变的晚期乳腺癌患者。

辅助治疗和新辅助治疗

虽然依维莫司在切除的肾细胞癌中显示出辅助治疗的益处，但在乳腺癌的辅助研究中却没有显示出任何益处。UNIRAD 试验评估了依维莫司联合激素疗法对高风险、早期、ER 阳性乳腺癌患者的治疗效果，结果表明依维莫司对无侵袭性疾病生存期（HR 0.95；P=0.77）或总生存期（HR 1.09；P=0.75）没有益处。SWOG S1207 3 期试验在相同的临床环境中评估了依维莫司，结果也未显示侵袭性无病生存期（HR 0.93）和总生存期（HR 0.98）的改善。例如，这些研究是在预防性使用类固醇漱口水之前进行的，导致口腔炎发生率较高（625 例患者中有 417 例[66%]发生任何程度的口腔炎），UNIRAD的依维莫司组 625 例患者中有 319 例（53%）因副作用或个人决定而停药。在BOLERO-2中，大部分患者的获益是无进展生存期的改善，而反应率仅有轻微改善，这表明依维莫司辅助治疗可能会导致病情稳定，而非根除微转移性疾病。最后，mTOR 信号被激活是内分泌治疗耐药的一种机制，在辅助治疗出现耐药之前可能并不重要。

NEO.ORB 研究探索了ER 阳性、HER2 阴性早期乳腺癌绝经后妇女在内分泌治疗的基础上加用新辅助alpelisib的情况，结果显示，无论是 PIK3CA 突变还是野生型队列，总反应率均无改善，所有组的病理完全反应率均较低。这些普遍令人失望的结果表明，晚期内分泌耐药癌症中 PI3K 信号的激活可能对Alpelisib以及其他潜在的 PI3K-AKT 通路抑制剂的疗效非常重要。.These generally disappointing results indicate that activation of PI3K signalling in advanced endocrine-resistant cancer might be important for the efficacy of alpelisib and potentially other PI3K-AKT pathway inhibitors.

未来方向

三联疗法

Inavolisib是一种α选择性PI3K特异性抑制剂，也能促进突变体p110α的降解，可能会限制RTKs反馈性上调的后果。

INAVO120 3 期试验比较了 inavolisib 加 palbociclib 和氟维司群与安慰剂在 ER 阳性、HER2 阴性、PIK3CA 突变晚期乳腺癌患者一线治疗中的效果，这些患者在辅助内分泌治疗后 12 个月内复发。与安慰剂相比，加用inavolisib的中位无进展生存期延长了一倍多（15.0 个月vs 7.3 个月；HR 0.43， p<0.0001），在第一次中期分析中，总生存期的差异不显著（HR 0.64，p=0.0338）。inavolisib的毒性是可控的，停药率为6.8%。最值得注意的是，51%的患者出现了任何等级的口腔炎（6%的患者≥3级），今后需要进行预防性治疗。在撰写本报告时，Inavolisib尚未获得监管部门的批准，不过在未来，三联一线疗法可能会成为更具侵袭性癌症患者的标准疗法。CAPItello-292（NCT04862663）是一项3期研究，评估capivasertib与CDK/6抑制剂palbociclib和氟维司群三联疗法在CDK/6抑制剂无效患者中的安全性和有效性。

phase 2 and 3的预期成果

2期和3期试验的预期结果包括FAIM（NCT04920708）和FINER（NCT04650581）的结果，前者正在评估ipatasertib（与palbociclib和氟维司群联用），后者正在评估ipatasertib与氟维司群联用治疗既往接受过CDK/6抑制剂治疗的患者。Capivasertib 还在三阴性乳腺癌（NCT03997123）和前列腺癌（NCT04493853）中进行研究。INAVO121是一项三期试验，也在评估CDK/6抑制后的二线治疗中氟维司群与inavolisib的联用（NCT05646862）。正在进行的新型 PI3K-AKT 和 mTOR 抑制剂试验见表 1。

表 1.正在进行的新型 PI3K-AKT 和 mTOR 通路抑制剂治疗转移性 ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌的部分试验

ctDNA=循环肿瘤 DNA。

*患者必须在辅助内分泌治疗期间或完成辅助内分泌治疗后的 12 个月内病情恶化，且之前未接受过针对晚期疾病的系统治疗。

†晚期患者最多接受过两次系统治疗；CDK4/6i疗法不一定是进入研究前接受的最后一次治疗。

‡Mutant-selective。

§根据治疗方案的不同，允许进行两到五次系统治疗。

¶A组：LOXO.783加医生自选药物（氟维司群或imlunestrant或芳香化酶抑制剂）；B组：LOXO.783加abemaciclib医生自选药物（氟维司群或imlunestrant或芳香化酶抑制剂）；C组：LOXO.783加氟维司群；D组：LOXO.783加紫杉醇；E组：LOXO.783单药治疗；F组：LOXO.783加氟维司群多剂量治疗：E组：LOXO.783单药治疗；F组：多剂量LOXO.783联合氟维司群。

||其他激酶结构域突变。

**A臂：RLY.2608单药治疗；B臂：RLY.2608加氟维司群；C臂：RLY.2608加氟维司群；D臂：RLY.2608加氟维司群：RLY.2608加氟维司群；C组：RLY.2608加氟维司群加palbociclib：RLY.2608加氟维司群加palbociclib；D组：RLY.2608加氟维司群加ribociclib（400毫克）：D组：RLY.2608加氟维司群加ribociclib（400毫克）；E组：RLY.2608加氟维司群加ribociclib（600毫克）。

††患者必须在接受晚期疾病一线内分泌治疗后 1 个月内或 1 个月内病情恶化，或在接受辅助内分泌治疗后 12 个月内或 12 个月内病情复发。

‡ 在接受辅助内分泌治疗期间或完成辅助内分泌治疗后 12 个月内病情恶化，在转移性病例中最多接受过一次化疗。

§mTORC1抑制剂。

¶¶类 PI3K 和 mTOR 的抑制剂。

||||A臂：野生型PIK3CA，gedatolisib加氟维司群加palbociclib；B臂：野生型PIK3CA，gedatolisib加氟维司群；C臂野生型 PIK3CA，氟维司群；D 组：突变型 PIK3CA，gedatolisib加氟维司群加palbociclib；E 组：突变型PIK3CA，alpelisib加氟维司群；F 组：突变型 PIK3CA，gedatolisib加氟维司群。

新型突变体特异性抑制剂

PI3K抑制剂对PIK3CA突变型癌症的疗效被认为主要来自对突变型PI3K的抑制，但已获批准的抑制剂alpelisib的剂量和临床活性受到了非选择性抑制野生型PI3Kα所产生的毒性的限制。因此，对突变型 PI3Kα 的选择性抑制可能会提高治疗指数并降低肿瘤外毒性。LOXO.783 是一种强效、突变选择性异构 PI3Kα.His1047Arg 抑制剂，在 ER 阳性、HER2 阴性、PI3Kα 3140A>G（His1047Arg）乳腺癌模型中诱导肿瘤消退的叠加效应，目前正在 I 期试验 PIKASSO.01 （NCT053077050）中进行评估。异位、泛突变、选择性 PI3Kα 抑制剂 RLY.2608 与氟维司群联用正在 ReDiscover 1 期试验（NCT05216432）中进行评估，到目前为止，已显示出目标抑制作用和良好的毒性特征，没有 3 级高血糖事件的记录。

双重抑制剂

临床前研究表明，PI3K-AKT 和mTOR 抑制剂会诱发信号反馈回路，绕过靶向阻断的作用，限制其抗肿瘤效果。从临床前研究来看，使用 PI3K 和 mTOR 双抑制剂进行垂直通路抑制对限制负反馈非常有效。然而，持续的 PI3K 和 mTOR 双抑制剂不够安全，无法成为有效的临床策略。Gedatolisib 是一种强效静脉注射双重抑制剂，可选择性地靶向 PI3K 和 mTOR 的所有 I 类同工酶，在 1 期试验中具有良好的抗肿瘤活性和可控的毒性。Gedatolisib的 3 期试验 VIKTORIA.1（NCT05501886）将研究通过间歇性静脉治疗实现的高效间歇性通路抑制是否比通过连续口服治疗实现的持续性、低效通路抑制更有效。据报道，在临床前研究中，Capivasertib 还能抑制 S6K可能有助于垂直通路抑制。

ctDNA靶向疗法ctDNA-directed therap

最后，转移性乳腺癌患者ctDNA水平的早期变化可用于早期预测对治疗的反应，对治疗有反应的肿瘤ctDNA水平会迅速下降，而无反应的肿瘤ctDNA水平则会轻微下降或不下降。palbociclib和氟维司群治疗 2 周后，ctDNA 未被抑制的患者的无进展生存期明显短于ctDNA 被抑制的患者。根据PALOMA 3 期试验的结果，ctDNA 的早期变化可预测晚期乳腺癌患者的无进展生存期。FAIM 2 期开放标签试验（NCT04920708）正在招募接受氟维司群和 CDK/6 抑制剂一线治疗的 ER 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者接受 ctDNA 动态监测，随机分配未接受 ctDNA 抑制的患者接受氟维司群加palbociclib与或不加 ipatasertib 治疗。这项试验可能会使预计对双联疗法反应不佳的患者升级到三联疗法，作为INAVO120和CAPItello-292的替代策略。SAFIR 03（NCT05625087）利用ctDNA动态研究将患者随机分配给ribociclib或alpelisib联合氟维司群。

结论

尽管迄今为止在靶向 PI3K-AKT 和 mTOR 通路方面取得了巨大进步，但仍然存在重大挑战。这些药物的毒性特征（由于PI3K-AKT 在细胞功能中的重要性质）和诱导负反馈环路（反对通路抑制）都会产生问题。继续开发能降低正常组织毒性和减轻反馈的抑制剂仍是药物开发的最大挑战。目前该通路已有三种抑制剂获得许可，关键的临床问题是这些药物以及其他疗法（如新型口服 SERD 和化疗，包括抗体偶联药物）的适当排序。另一个临床挑战是如何选择 PIK3CA突变乳腺癌的抑制剂，不良反应情况是区分 alpelisib 和capivasertib 的最明显指标。越来越多的证据表明，内分泌治疗和CDK/6抑制剂的使用可能会导致通路改变，而精准医疗越来越多地表明，可能需要对肿瘤活检和进展期ctDNA进行广泛分析，以广泛识别通路改变。这种连续而全面的分析可以确定更多可能从这些干预措施中获益的患者。

未来的挑战包括：进一步开发治疗指数更高的药物（突变选择性 PI3Kα 抑制剂有望实现这一目标）、开发与口服 SERDs 的组合、建立预测性生物标志物，以及识别需要与 CDK/6 抑制剂联合进行早期升级治疗的患者。希望正在进行的前瞻性试验能回答这些问题，并为正确的患者群体、毒性可控的患者以及在癌症治疗过程中最合适的时机使用这些靶向药物进行最佳排序。

内容来源：https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(23)00676-9/ppt

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