肿瘤和免疫细胞的机械互动

原创 f10 闲谈 Immunology 2024-03-21 08:16 上海 听全文

疾病发生时伴伴各类机械信号改变，它们作用于各组织，向外成为疾病表现，向内影响免疫功能，对于疾病发展非常重要。

这类机械信号包括张力、压缩力、剪切应力、间质流动力、静水压，使细胞周围组织发生物理改变，改变了基质刚性、外观、结构，最终影响细胞功能。

肿瘤的机械信号

肿瘤发生时，其机械特性改变是病理学的标志性特征，可用于疾病诊断。

先天免疫细胞（ILC）释放各类细胞因子、趋化因子，作用于基质细胞使之分化为癌症相关成纤维细胞（CAF），CAF表达更高水平α-平滑肌激动蛋白和胶原蛋白，具有很强的收缩和增殖能力。

包括基质蛋白合成、胶原交联、整合素聚集、黏着斑增加在内的各种因素，都会诱导细胞外基质（ECM）重塑使肿瘤组织变“硬”。

这是各类治疗药物、免疫细胞难以浸润的原因。

而肿瘤细胞更“软“，在机械信号时还会表现出动态适应性：

早期，较“软”的肿瘤干细胞才能发展为原发肿瘤；

生长阶段，面对环境中各类机械力，肿瘤细胞会变为球形、硬化其细胞皮层进行抵抗，从而有效增殖。

转移阶段，离开原发部位的肿瘤细胞又重新变“软”，成为循环肿瘤细胞（CTC）。此时CTC能够轻松变形，大大降低被循环中剪切应力破坏的风险，增加通过ECM迁移的成功率。

肿瘤细胞经历“软→硬→软”的变化过程，使肿瘤组织内部产生机械信号异质性。

免疫细胞对“硬”信号的反应

来自肿瘤环境的机械信号被免疫细胞通过粘附分子、离子通道、细胞骨架成分、TCR/BCR感知。

基本上“硬”信号都会促进免疫系统执行效应功能。

单核/巨噬细胞：

单核细胞向组织迁移的过程中受到流体力的影响会表现为粘附性增强、CD11b整合素激活、吞噬功能增强、促炎细胞因子分泌增加。在进入组织分化为巨噬细胞后，待吞噬细胞硬度促进其效应功能增强：

诱导整合素定位到吞噬杯中，促进吞噬杯关闭并完成吞噬功能；

抑制SIRPα-CD47的“别吃我”信号；

促进分化为M1表型；

促进Ca2+流入，激活NF-κB，促进炎症细胞因子分泌。

DC细胞：

循环中DC受剪切应力刺激后MHCⅠ、CD86表达增加，粘附、迁移功能增强，进入组织后：

高硬度环境促进DC成熟，并降低其激活T细胞所需抗原的浓度阈值。

环境硬度影响DC机械门控离子通道，促进DC分泌IL-12，诱导Th1分化，抑制Treg、抑制肿瘤生长。

DC细胞摄取抗原后也会增加细胞质硬度。

T细胞：

TCR是T细胞的机械信号感受器，作为免疫突触（IS）的重要组成（形成免疫突触的六大类分子），TCR感知环境中的机械信号后ZAP70、Src激酶发生磷酸化，促进TCR信号传导和T细胞激活。

同时，TCR还会诱导整合素表达增加，促进IS处机械力的传递；并且激活的TCR信号会触发细胞骨架改变，促进T细胞与APC形成更大的IS。

NK细胞：

较硬的基质环境会诱导DNAX相关蛋白10聚集，与NKG2D形成复合物后激活NK细胞信号转导。

不过NK细胞如何感知机械信号尚不清楚，可能通过机械门控离子通道。

B细胞：

硬基质环境能够诱导BCR聚集，使B细胞对抗原的亲和力升高，从而形成更多受体微簇，增强B细胞活化。

而较软的基质则更适合B细胞进行类别转换，发生不依赖Th细胞的抗体反应。

小结

利用肿瘤细胞和免疫细胞的机械特性可能对开发肿瘤治疗策略有益，比如“软化”肿瘤细胞、“硬化”免疫细胞都可改善治疗效果。

参考资料

Du H, Bartleson JM, Butenko S, Alonso V, Liu WF, Winer DA, Butte MJ. Tuning immunity through tissue mechanotransduction. Nat Rev Immunol. 2023 Mar;23(3):174-188. 

Mittelheisser V, Gensbittel V, Bonati L, Li W, Tang L, Goetz JG. Evidence and therapeutic implications of biomechanically regulated immunosurveillance in cancer and other diseases. Nat Nanotechnol. 2024 Jan 29.

He X, Yang Y, Han Y, Cao C, Zhang Z, Li L, Xiao C, Guo H, Wang L, Han L, Qu Z, Liu N, Han S, Xu F. Extracellular matrix physical properties govern the diffusion of nanoparticles in tumor microenvironment. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Jan 3;120(1):e2209260120.

Matthews HK, Ganguli S, Plak K, Taubenberger AV, Win Z, Williamson M, Piel M, Guck J, Baum B. Oncogenic Signaling Alters Cell Shape and Mechanics to Facilitate Cell Division under Confinement. Dev Cell. 2020 Mar 9;52(5):563-573.e3. 

Liu B, Chen W, Evavold BD, Zhu C. Accumulation of dynamic catch bonds between TCR and agonist peptide-MHC triggers T cell signaling. Cell. 2014 Apr 10;157(2):357-368.