食管癌术后复发怎么办？这套组合拳依然能带来长生存！
食管，作为我们摄取食物的必经之路，每天都要处理来自各种食物的刺激，因此也特别容易受到影响，进而发展成癌症。在我国，食管癌的发生频率在恶性肿瘤中排行第六，而致死率在恶性肿瘤中排行第五，其对公共健康构成了严重的威胁[1]。
对不幸患了食管癌的病友来说，最担心的莫过于“病情已步入晚期”，而大部分患者认为，晚期就代表着生命的倒数，但事实真是如此么？
以下第一部分内容将通过吴涛主任的亲身经历和观察，分享一位晚期食管癌患者如何在术后复发的情况下，通过积极的治疗措施实现了长期生存。
01
局部晚期食管癌术后复发，他依旧实现了长生存
闫先生在2017年年底确诊为食管鳞状细胞癌，随后于2018年1月2日进行了食管与胃部的部分切除及食管胃吻合术 淋巴结清扫手术，手术恢复情况良好，但之后闫先生并未按医嘱进行定期复查。
2020年12月，闫先生出现了咳嗽的症状，并且左颈部出现了肿物，这也引起了他的警觉，随即到医院进行检查。在查看了患者既往的病史以及最新的检查结果后，我初步诊断为食管中段癌术后左锁骨上淋巴结、肺转移。当我将诊断信息告知闫先生和他的家属后，可以感觉到，他们的心态从紧张变成了绝望，问了许多晚期癌症患者都会问的那句话：他，还能活多久？
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“一般情况下，食管癌出现转移后的生存期，大概在一年左右。”基于当时的研究数据，我这样回答他们。
2020年，当时食管癌的治疗，根据指南推荐，化疗是食管癌一线治疗的基石，但食管癌对化疗的敏感性不高，因此作用有限，有效率约为40%~60%。并且，化疗药物易导致恶心、呕吐等副作用，会一定程度上降低了患者的依从性及生活质量[2]。
闫先生的家属焦急地询问：“还有什么方法能让他活得再久一些嘛？”
我立马想到正在进行的ALTER-E002安罗替尼联合紫杉醇和顺铂一线治疗晚期食管鳞癌的临床研究，并考虑到闫先生61岁，年龄不算大，目前身体情况也还算可以，便和他们提及了这项临床研究。
“虽然现在处在临床研究的阶段，但我们有信心联合治疗的效果可能会比单纯化疗的效果要好！”我和闫先生的家人这么说道。
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在我和他们解释治疗方式之后，他们了解到这项研究可能会带来新的希望，于是决心进组尝试这一新的治疗方法。
症状逐步改善，病灶逐步消失，迎来长生存！
加入ALTER-E002临床研究后，闫先生开始接受安罗替尼联合紫杉醇和顺铂的治疗。这一新型治疗方案很快显现出效果，闫先生的症状有了显著改善。
首先是主观症状，在接受治疗10天之后，闫先生的咳嗽症状便有了明显的改善，锁骨淋巴结也有了明显的缩小。这些都是在进行影像检查之前患者自己的感知。在接受治疗两个周期以后我们影像复查看到了明显的肿瘤退缩， 临床上属于疗效已经达到PR（部分缓解）的一个状态。看到治疗明显起效之后，我们团队和患者家属都越来越有信心。
在整个治疗的过程当中，闫先生在前期出现了胃肠道的一些症状，还包括高血压、不想吃饭等。我们在患者反馈之后也立刻进行了对症处理，像食欲不佳，我们采用营养支持疗法，并采用一些药物来提高患者的食欲，增强患者体质。对于高血压，我们也及时进行了降压处理。总体来讲，毒副作用在处理以后，并没有影响患者的正常治疗。
对于患者来说，临床研究相对比较严格，需要患者定期来医院进行复查，而闫先生和家属在这方面的依从性非常好，他们能够按时来医院进行检查，并且及时地反馈治疗期间的各种情况。于是，这套治疗组合拳—安罗替尼联合紫杉醇和顺铂发挥了出色疗效，使闫先生的生活质量以及生存期得到了显著的改善和延长。直至研究结束出组，闫先生的总生存期已经来到了39个月，超过3年的时间！
那么带给闫先生远超预期的ALTER-E002临床研究是什么？它为何能带给晚期食管癌转移患者新的希望？
02
ALTER-E002研究结果为晚期食管癌转移患者带来新的希望！
ALTER-E002是一项一线治疗晚期食管鳞癌的单臂、多中心探索性临床研究。研究入组的是经组织病理学确诊的不可切除的局部晚期、复发性或转移性初治食管鳞状癌患者，接受安罗替尼（10mg，口服，用两周停一周，每3周一个疗程）联合紫杉醇（135mg/m²，静脉注射，每三周一个疗程）和顺铂（60-75mg/m²，静脉注射，d1-3，每三周一个疗程）治疗。
主要入组的患者要求为：
研究评估周期：
• 疗效评价根据实体瘤疗效评价标准RECIST1.1来进行评估， 前6周期，每两周期评价一次疗效，从第7周期开始，每三周期评价一次疗效
截止到研究结束时的结果[3]：
最终该方案的客观缓解率（ORR）达76.1%，疾病缓解率（DCR ）为91.3%，而中位无进展生存期（mPFS）达到了8.38个月，中位总生存期（mOS）达到了18.53个月！同时治疗的不良反应发生级别相对较低，总体不良反应安全可控。
这些数字代表了什么？
4例完全缓解的患者，意味着在经历了安罗替尼 紫杉醇 顺铂的治疗之后，影像学检查结果显示患者的体内已经找不到肿瘤病灶了！31例部分缓解的患者，指的是肿瘤病灶起码缩小了30%！7例患者疾病稳定，这代表着患者的肿瘤病灶在经过治疗之后缩小没有达到30%，增大没有超过20%，其中6例的靶病灶均处于缩小。总体来说，参加试验的全部患者对治疗有反应的超过了9成！
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对比传统一线化疗治疗食管癌的中位PFS 约4个月，中位OS约9-12个月，本次ALTER-E002的治疗方案的中位PFS达到了8.38个月，以及中位OS达到了18.53个月，不良反应经过管理后也可控。截止到研究结束时，闫先生的总生存期已经达到了39个月！他的病情得到了显著的控制，生存期得到了大幅度地延长！
联合治疗方案疗效优秀的同时也带来了个问题：化疗药还是那个化疗药，但加上了安罗替尼的疗效便得到了如此显著的提升，是什么原因呢？接下来我们聊聊安罗替尼是什么药和它是如何带来如此显著的疗效提升的！
03
安罗替尼：改变晚期食管癌治疗格局的药物
安罗替尼是我国自主研发一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等多个具有抗肿瘤作用的靶点。那它是如何抗肿瘤的呢[4]？
阻止肿瘤新生血管的生成
肿瘤为了获取足够的营养以支持其快速增长，会促进周围血管的新生来为自己获得养分，而安罗替尼可以同时阻断VEGFR1-3，PDGFRα/β，FGFR1-4，等多个靶点，从而更广泛和有效地抑制肿瘤血管新生，减少肿瘤的营养供给，而少了养分的肿瘤就会逐步“饿死”。
促进肿瘤血管正常化
安罗替尼还可以促使混乱的肿瘤血管正常化，就像修复了被损坏的交通道路，阻止肿瘤血管生成的同时，增加抗肿瘤药物在肿瘤组织中的充分传递和分布，进而加强化疗药物对肿瘤细胞的杀伤力！
直接抑制肿瘤细胞，调节代谢
安罗替尼可以直接抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，也可间接地通过抑制肿瘤淋巴管生成而抑制其远处转移，同时改善肿瘤缺氧状态。
调节免疫微环境
最后，安罗替尼通过调节免疫微环境，使得肿瘤微环境从免疫抑制型转变为免疫促进型，从而增强抗肿瘤免疫应答，给与肿瘤更多的杀伤。
在上面多种机制的作用下，肿瘤失去了养分、失去了好的环境、失去了向外逃跑的道路， 安罗替尼与化疗的联合，自然就会取得更优的治疗效果！
现在和未来
基于ALTER-E002研究的成果，2022版和2023版《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南》均将安罗替尼联合紫杉醇和顺铂方案纳入一线治疗推荐（Ⅲ级推荐，3A类证据），这标志着安罗替尼联合治疗方案在食管鳞癌治疗领域的疗效得到了广泛认可，将为更多晚期食管鳞癌患者带来生存希望。
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当前，临床研究正探索安罗替尼在食管癌中不同治疗组合中的潜力，像是安罗替尼联合PD-L1抑制剂TQB2450，为无法耐受化疗的患者提供去化疗的治疗方案，就现在的数据来看也为患者带来了生存的获益[5]。安罗替尼在食管癌的治疗上将来还有待挖掘的潜力。
04
吴涛主任对于晚期食管癌患者的一些建议
对于晚期恶性肿瘤，包括食管癌，有些患者可能会觉得没有什么希望了，但在临床诊疗水平提高的大环境下，恶性肿瘤的治疗也逐渐像糖尿病、高血压等慢性病一样，接受规范化的治疗，患者也有获得长期生存的机会，就像闫先生一样。
除了规范的治疗以外，定期随访复查也相当的重要，一方面可以对可预测的副作用进行及时预防或处理，不影响治疗进程，另一方面也能及时地观察到治疗方案的疗效如何，医生们也能及时做调整。
所以说，就算是晚期的肿瘤患者，大家仍要建立起抗癌信心，越来越多的新药、新的治疗方案确确实实延长了患者的生命。吴涛主任强调：“积极治疗开启可能，不尝试则机会为零！” 大家一定要相信医生、听医生的建议。
祝福
觅健科普君也希望广大的肿瘤患者能够获得长期生存，能够不痛苦地生存，提高生活质量，祝福大家！
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专家简介
吴涛 教授
安阳市肿瘤医院内四科（消化肿瘤）主任
肿瘤学硕士 主任医师
河南省抗癌协会食管癌专业委员会常委
河南省抗癌协会化疗专业委员会常委
安阳市医学会肿瘤内科学会副主任委员
河南省抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会常委
河南省抗癌协会肿瘤临床精准诊断与治疗专业委员会常委
河南省抗癌协会呼吸与危重症学会肺癌分会常委
河南省生命关怀协会乳腺专业委员会常委
安阳市抗癌协会乳腺专业委员会副主任委员
参考来源
[1] 郑荣寿, 张思维, 孙可欣, 等. 2016年中国恶性肿瘤流行情况分析 [J] . 中华肿瘤杂志, 2023, 45(3) : 212-220. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220922-00647.
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封面图片：稿定设计
责任编辑：觅健小李
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