雄激素受体调节剂enobosarm在AR+ER+HER2-晚期乳腺癌中的II期研究

小五

来源:觅健 2024-03-09 11:13:54

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关键词：晚期内分泌治疗

Lancet Oncol|雄激素受体调节剂enobosarm在AR+ER+HER2-晚期乳腺癌中的II期研究

Lancet Oncol 稻草人学习笔记 2024-02-19 08:47 广东 1人听过

2024年2月8日《Lancet Oncology》在线发表了新型口服选择性雄激素受体调节剂enobosarm在雄激素受体阳性、雌激素受体阳性和 HER2 阴性晚期乳腺癌中的活性和安全性（G200802 研究）：一项随机、开放标签、多中心、多国、平行设计的II期试验，Activity and safety of enobosarm, a novel, oral, selective androgen receptor modulator, in androgen receptor-positive, oestrogen receptor-positive, and HER2-negative advanced breast cancer (Study G200802): a randomised, open-label, multicentre, multinational, parallel design, phase 2 trial

摘要

背景：雄激素受体是雌激素受体阳性乳腺癌的肿瘤抑制因子：雄激素受体是雌激素受体阳性乳腺癌的肿瘤抑制因子。研究人员在雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性和雄激素受体（AR）阳性的女性患者中评估了enobosarm这种口服选择性雄激素受体调节剂的活性和安全性。

研究方法：在9个国家的35个癌症治疗中心进行的一项随机、开放标签、多中心、多国、平行设计的II期试验招募了绝经后（年龄≥18岁）、曾接受过ER阳性、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌治疗且东部合作肿瘤学组表现状态为0-2的女性。参与者根据之前是否接受过内分泌治疗以及是否存在骨转移进行分层，并通过互动式网络响应系统随机分配（1:1）每天口服9mg或18mg的enobosarm。主要终点是中心确诊的AR阳性患者（即可评估人群）24周时的临床获益率。该试验已在ClinicalTrials.gov 注册（NCT02463032）。

研究结果：2015年9月10日至2017年11月28日期间，172名符合条件的患者中有136名（79%）被随机分配到每天口服9mg（72人）或18mg（64人）enobosarm。在这136名患者中，102名（75%）患者构成了可评估人群（9mg，n=50；18mg，n=52）。9mg组的中位年龄为60-5岁（IQR 52-3-69-3），18mg组为62-5岁（54-0-69-3）。中位随访时间为 7-5 个月（IQR 2-9-14-1）。24 周时，9 mg组 50 名患者中有 16 人临床获益（32%，95% CI 20-47），18 mg组 52 名患者中有 15 人临床获益（29%，17-43）。接受9mg治疗的75名患者中有6人（8%）和接受18mg治疗的61名患者中有10人（16%）出现3级或4级药物相关不良事件，最常见的是肝转氨酶升高（9mg组75人中有3人[4%]和18mg组61人中有2人[3%]）、高钙血症（2人[3%]和2人[3%]）和疲劳（1人[1%]和2人[3%]）。4例死亡（9mg组1例，18mg组3例）被认为与研究药物无关。

启示：enobosarm对ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者具有抗肿瘤活性，表明AR激活可带来临床获益，支持进一步临床研究选择性AR激活策略治疗AR阳性、ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌。

Table 2: EQ-5D VAS scores for the evaluable population at each timepoint

Figure 2: EQ-5D health profiles compared with baseline

Table 3: Summary of adverse events in the safety population

Table 4: Summary of treatment-related adverse events in the safety population

本研究第一项公开发表的探索晚期乳腺癌患者使用 SARM 激活 AR 活性的研究。这项开放标签 II 期研究的结果显示，ER 阳性、AR 阳性和 HER2 阴性晚期乳腺癌患者在接受常规内分泌治疗后，使用enobosarm治疗可获得临床获益。此外，每天 9mg和 18mg的临床获益患者比例相似。

在过去的 50 年中，针对 ER 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌的内分泌治疗主要是通过减少雌二醇的产生（卵巢切除术、使用黄体生成素释放激素抑制卵巢功能和芳香化酶抑制剂）、阻断雌二醇与 ER 的结合（他莫昔芬）或调节受体的降解（氟维司群或艾拉司群）来调节 ER 的活性。在过去十年中，在晚期乳腺癌的治疗中，ER 靶向疗法与旨在调节 CDK4/6 或 PI3K/mTOR 通路活性的靶向疗法相结合，已被证明比单独使用内分泌疗法更有效内分泌疗法，无论是单独使用还是与靶向疗法联合使用，都会产生耐药性以及可能影响生活质量和坚持治疗的不良反应，从而导致较差的疗效。

来自临床相关细胞系和患者衍生肿瘤模型的临床前数据显示，AR 激活可在 ER 阳性乳腺癌中发挥强大的抗肿瘤活性。从机理上讲，AR 的激动剂激活改变了 ER 的基因组分布，导致 ER 调控的细胞周期基因受到抑制，AR 靶基因（包括已知的肿瘤抑制因子）上调。我们的研究结果首次对这些临床前数据进行了临床验证，并进一步支持开发用于治疗 ER 阳性、AR 阳性和 HER2 阴性乳腺癌的 SARMs。

有人提出，AR 活性可能是导致内分泌耐药的机制之一，因此应采取拮抗的方法来调节 ER 阳性乳腺癌患者的 AR 活性。一项关于 AR 拮抗剂恩杂鲁胺（enzalutamide）与依西美坦（exemestane）联合使用的随机 2 期研究显示，与单独使用依西美坦相比，ER 阳性、AR 阳性乳腺癌患者的无进展生存期并未得到改善。一项关于氟维司群联合恩杂鲁胺治疗 ER 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌的单组研究也没有达到预设的主要终点，即临床获益率。

在本研究过程中，CDK4/6 抑制剂开始用于晚期乳腺癌的临床实践。考虑到这一患者群之前接受过的治疗，这一小部分患者的无进展生存期中位数为 2-9 个月，这一点值得注意。据报道，CDK4/6 抑制剂治疗后疾病进展的患者接受单药内分泌治疗的无进展生存期较短，据报道无进展生存期为 2-3 个月。鉴于其中一些多线经治的患者对enobosarm有疾病反应，SARMs 可作为 CDK4/6 抑制剂治疗进展期患者的潜在替代内分泌治疗方法，应进一步加以探讨。

在这项研究中，没有对 ESR1 基因突变进行筛查，但大量肿瘤极有可能存在此类突变。要了解enobosarm对ESR1突变、ER阳性、AR阳性乳腺癌患者的疗效，还需要进一步的研究。不过，临床前研究显示，enobosarm在当代患者衍生模型（包括携带 ESR1 突变的晚期耐药疾病状态）中具有疗效。

本研究结果表明，enobosarm安全且耐受性良好，没有出现任何不良反应或严重的临床结果。在9mg和18mg enobosarm剂量组中，大多数与治疗相关的不良反应均为1级或2级。最严重的毒性反应是转氨酶一过性升高，这在以往的enobosarm研究和 SARM RAD-140 的 I 期研究中均有报道。鉴于已知肌肉中的 ARs 可调节丙氨酸氨基转移酶，而且雄激素会增加其转录，因此转氨酶升高可能并非源于肝脏。

本研究显示，两个剂量组的健康状况均未随着时间的推移发生明显变化，与基线相比，在每个时间点（包括有记录的疾病进展时），只有不到一半的患者健康状况较差。ER引导的内分泌治疗面临的一个主要挑战是不良反应，如更年期症状提前或恶化、性功能障碍和关节痛，这些不良反应会对生活质量和治疗依从性产生不利影响。关于 SARMs 引起血管运动和泌尿生殖系统症状的频率，需要在更大规模的研究中进一步调查。

本研究结果需要结合一些局限性来解释。具体来说，这项研究具有开放标签的性质，每组患者人数相对较少，没有安慰剂对照组，以及大量预处理人群中患者的异质性。

总之，这项研究的数据证明了新型SARM enobosarm在AR阳性、ER阳性和HER2阴性转移性乳腺癌中的活性和安全性，从而支持了激活AR可以发挥抗肿瘤作用的前提。研究发现，Enobosarm的耐受性良好，对生活质量没有负面影响。这些数据支持进一步开发和评估enobosarm和其他选择性AR激活策略治疗AR阳性、ER阳性和HER2阴性晚期乳腺癌的疗效。

内容来源：https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(24)00004-4/fulltext9

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