李峻岭教授解析达可替尼一线治疗真实世界研究

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来源:觅健 2024-02-09 16:00:36

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关键词：腹泻化疗小细胞肺癌奥希替尼靶向治疗

达可替尼真实世界研究数据更新，

21号外显子L858R人群一线优选再添力证

RCT是公认的药物和医疗器械疗效评价的黄金标准，几乎所有的药械注册上市或上市后增加适应症的审批也都要基于RCT的研究结果。EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）达可替尼的获批上市，就是得益于RCT研究ARCHER 1050^[2]的优异结果。李峻岭教授指出，EGFR常见突变包括19号外显子缺失、21号外显子L858R突变，相比19号外显子缺失患者，21号外显子L858R突变NSCLC患者的预后更差，更易合并其他基因突变、恶性胸腔积液。RCT研究ARCHER 1050结果显示^[2]，达可替尼在总人群/亚洲/中国人群的21号外显子L858R突变亚组患者中均带来总生存期（OS）改善，基于该RCT研究结果，达可替尼成为了21号外显子L858R突变患者的更优选择。2023年ESMO年会公布的达可替尼真实世界研究是对RCT研究ARCHER 1050的进一步验证。

ARIA研究^[1]是一项多中心纵向队列研究，探索了在真实世界中达可替尼对于未经治疗的EGFR突变NSCLC患者的疗效，研究收集了EGFR突变晚期NSCLC患者的前瞻性和回顾性数据，这些患者根据临床实践和最佳获益原则接受了达可替尼一线治疗。该研究最终共纳入300例患者，其中262例来自中国。在突变类型方面，64%的患者携带21号外显子L858R突变，30%的患者携带19号外显子缺失；在转移部位方面，有49%的患者存在骨转移，18%的患者存在中枢神经系统（CNS）转移。

研究结果显示，在疗效方面，总体人群的中位至治疗失败时间（TTF）为21号.4个月，中位真实世界无进展生存期（rwPFS）为25.3个月，其中中国人群的获益更加明显，中位rwPFS为30.5个月。携带19号外显子缺失患者的rwPFS为20.3个月，在过去携带21号外显子L858R突变的患者预后更差，但经过达可替尼治疗后，其rwPFS更是达到30.5个月，进一步在真实世界中验证了达可替尼的获益。

在安全性方面，李峻岭教授表示在ARCHER 1050研究中，达可替尼组约60%的患者进行一次减量，此后还有约50%的患者需要二次减量，因此需要临床医生关注该药物的不良反应。该真实世界研究结果显示，安全性结果与既往已知的安全性特征基本一致，40.3%的患者出现了治疗相关的不良事件（TRAEs），其中最常见的TRAEs为皮疹，腹泻及甲沟炎，也有部分患者会有黏膜炎的表现。药物减量的患者比例低于ARCHER 1050研究，展现出良好的耐受性。

总体而言，该研究是达可替尼在亚洲EGFR突变NSCLC人群中最大规模的真实世界研究，中期分析结果证实了达可替尼一线治疗的有效性，表明达可替尼在19号外显子缺失和21号外显子L858R突变人群中均可获益，其中21号外显子L858R突变患者的中位rwPFS尤其亮眼。

EGFR突变NSCLC治疗讲究“分类而治”，

达可替尼在多种类型突变中展现不错的疗效

EGFR突变包括常见的19号外显子缺失和21号外显子L858R突变，以及不常见的EGFR G719X、S768I、L861Q等突变。李峻岭教授表示，随着靶向药物的问世和驱动基因的明晰，精准治疗理念不断得到深化。临床实践发现19号外显子缺失和21号外显子L858R突变两类人群对于EGFR靶向药物的敏感性并不完全一致，相比于21号外显子L858R突变，19外显子缺失患者接受EGFR-TKI有更好的疗效，所以有了“分类而治”的概念。

达可替尼是目前为数不多的能够带来显著OS获益的EGFR-TKI，且在21号外显子L858R突变亚组患者中同样可观察到类似结果。目前国内外指南均将达可替尼列为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗的Ⅰ类推荐^[3,4]。同时，《不可切除局部晚期/转移性非小细胞肺癌起始治疗共识》中也指出，临床实践过程中应根据患者突变类型以及脑转移情况给予患者不同的治疗方案，对于21号外显子 L858R突变患者可优先推荐使用达可替尼等方案进行治疗^[5]。

对于不常见的EGFR G719X、S768I、L861Q等非经典突变，此类患者在接受靶向治疗后的生存获益，相比于EGFR经典突变NSCLC患者而言更低^[6]。NCCN临床实践指南^[7]虽推荐多种靶向药物用于治疗携带EGFR S768I、L861Q、G719X突变的NSCLC人群，但由于缺少高级别研究证据，故推荐级别并不高。李峻岭教授指出，临床中一些携带EGFR非经典突变的NSCLC患者，在经过其他治疗无法获得满意疗效后，选择尝试接受达可替尼治疗，而即便放在后线治疗，达可替尼也可展现出不错的疗效^[8]。同时有相关体外实验提示，达可替尼可能对接受奥希替尼治疗后，因继发L718X、L792X突变而导致出现耐药的患者有一定潜力^[9]。还有一项真实世界研究^[10]提示，达可替尼对EGFR非经典突变NSCLC具有一定的临床应用前景，为肿瘤临床工作者提供了相关临床经验与证据。

不良反应或可为达可替尼的预后标志物，建议辩证地看待不良反应

以达可替尼为代表的EGFR-TKI不仅带来疗效获益，安全性相比化疗更佳。李峻岭教授表示，EGFR-TKI药物有其特有的不良反应，如腹泻、药物性肝损伤、皮疹、甲沟炎、口腔黏膜炎、间质性肺疾病等。但这些不良反应多数是可防、可控的。而且在抗肿瘤治疗过程中，不良事件并不意味着不良预后，不良事件可能对于预后有一定的预测价值。以达可替尼为例，2022年世界肺癌大会（WCLC）公布的一项ARCHER 1050研究事后分析的结果提示，患者在治疗过程中若出现≥2级皮肤相关不良事件，或有可能获得更好的疗效^[11]。

因此，每一位肿瘤临床工作者要辩证地看待药物相关不良事件，从而为患者争取更好的疗效。当然，李峻岭教授希望所有患者都能少经历不良反应，这需要临床医生更多地关注不良反应，积极采取有效措施预防或治疗药物相关的不良反应，改善患者的生活质量，增强患者用药的信心。

李峻岭教授

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