乳腺癌内乳淋巴结转移率及相关因素研究进展

小五

来源:觅健 2024-01-18 01:51:09

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关键词：转移放疗

作者：王玮李建彬

来源：中华肿瘤杂志, 2019,41(11) : 801-804.

摘要

内乳淋巴结(IMLN)转移与乳腺癌患者N分期密切相关，进而也影响到患者的治疗方案及预后。目前，IMLN转移的诊断方式主要有解剖影像、功能影像以及术后病理。解剖影像包括超声、CT、MRI。功能影像包括正电子发射计算机断层显像(PET)－CT、PET－MRI、单光子发射计算机断层显像(SPECT)、SPECT－CT。由于内乳区位置特殊，周围解剖结构复杂，往往使IMLN的影像诊断率和病理诊断率存在一定的差异，因此明确IMLN转移的相关因素，对于指导临床上内乳区的局部治疗方式，包括手术和放疗范围，具有重要意义。

早期研究显示，内乳区淋巴结(internal mammary lymph node，IMLN)转移是乳腺癌患者的独立预后指标[1,2]，这对乳腺癌的全身和局部治疗都产生了重要影响。尽管在现代系统治疗体系下，当乳腺癌患者接受个体化系统治疗后，IMLN转移不再是患者总生存和无进展生存的独立预测因素[3,4]，但IMLN转移诊断与乳腺癌患者N分期密切相关，进而也影响到患者治疗方案的制订。由于IMLN周围解剖结构复杂，影像诊断与病理诊断的符合率较低，不同影像检查的阳性率也存在很大的差异，导致乳腺癌患者临床分期不准确，因此，明确不同影像检测下IMLN转移阳性率及IMLN转移的相关因素，对内乳区局部治疗方案及全身系统治疗方案的制订有所影响。

一、初治乳腺癌患者的IMLN转移率

1．术前解剖影像诊断IMLN转移率：

超声、CT和MRI等解剖影像检查是乳腺癌患者术前IMLN无创性诊断的重要手段。IMLN转移的典型CT表现为IMLN肿大，部分肿大淋巴结可累及胸骨。部分胸骨溶骨性改变伴随软组织块形成时，其CT表现与IMLN转移类似，增加了CT诊断IMLN转移的难度。而超声及MRI的灵敏度和特异度均优于CT[3]。Dogan等[5]报道，10%的初诊乳腺癌患者超声检查显示IMLN阳性，这些超声检查显示IMLN阳性的患者经超声引导下穿刺活检90%证实转移，其中1.3%的患者存在孤立IMLN转移，而且年轻患者IMLN转移比例更高。超声的介入使6.4%的患者临床N分期发生了改变，总体的临床分期变化率高达8%，部分患者因此改变了治疗策略。但是该研究中40%的患者术前接受了新辅助治疗，而术前新辅助治疗可能进一步降低对前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy, SLNB)可识别的隐匿性转移IMLN的检出阳性率。在超声诊断时，IMLN易与内乳静脉交通支混淆，体质指数(body mass index, BMI)较高、肌肉和脂肪组织较厚的患者IMLN转移的检出率也会受到一定的影响。生理性和病理性IMLN在强化MRI图像上均能显影。多数研究显示，MRI可以发现直径约4.5～5 mm的阳性IMLN，灵敏度和特异度分别达93.3%和89.3%[6,7]。Sachdev等[8]回顾性分析了7 070例乳腺癌患者治疗前的MRI影像资料，19例(0.3%)患者共25枚IMLN转移，96%的转移IMLN位于第1和第2肋间，其余4%的转移IMLN位于第3肋间。转移IMLN和内乳静脉的MR弥散加权成像均为高信号，因此，MRI多参数、多序列参照诊断可进一步提高IMLN阳性率。解剖学影像的转移IMLN诊断主要基于转移淋巴结大小及形状，但目前尚无统一的标准。

2．术前功能影像诊断IMLN转移率：

相较于传统的解剖影像，正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography, PET)－CT或PET－MRI能进一步提高乳腺癌患者阳性IMLN的检出率(≥80%)[11,12]，接受新辅助化疗患者阳性IMLN的检出率也可达55%[3]。PET－CT对初诊乳腺癌患者IMLN转移的检出率<10%[9,10]。临床分期不同，IMLN转移的检出率也存在一定的差异。初治M0期患者，PET－CT诊断IMLN转移率仅为3.7%，而M1期患者升至9.5%[10]。PET－CT和PET－MRI诊断也有自身的不足。一是炎症、反应性增生等均可表现为PET代谢增高，二是检查费用较高，在基层医院目前尚未普及。

单光子发射计算机断层显像(single－photon emission computed tomography，SPECT)－CT是一种经济有效的功能影像，可作为PET－CT和PET－MRI的替代检查手段。常规SPECT通过对示踪剂颗粒的摄取显示淋巴引流的走向以及淋巴结的形态、分布以及大小，但由于缺乏精确的解剖定位，且核素注射点附近的前哨淋巴结(sentinel lymph node，SLN)显像易被掩盖，会导致检查结果的假阴性。而SPECT－CT同机融合淋巴显像，基于同机CT影像，可以形成显像淋巴结的精确解剖定位，并通过三维重建，构建内乳区淋巴引流解剖图谱。我院王永胜课题组通过对不同99Tcm－硫胶体制备条件、注射部位和图像采集时间的不断探索，将乳腺癌基于SPECT－CT图像的内乳SLN显像率提高到了71.1%[11,12]。对于接受新辅助化疗的患者，IMLN显像率降低为23.3%[12]。对于初诊乳腺癌患者，SPECT－CT对阳性IMLN的检出率为24%～34% [13,14]。

3．手术乳腺癌患者的IMLN转移率：

尽管目前影像学手段检测IMLN转移的准确率逐步提高，但术后病理仍是诊断IMLN转移的金标准。由于IMLN的活检和切除未能进一步改善患者的预后且存在一定的术中及术后并发症风险，因此关于IMLN清扫和活检仍存在一定的争议[15]。

改良根治术中采用自体游离皮瓣行即刻乳房重建时，将内乳动静脉作为吻合皮瓣的受体血管，这一术式为研究IMLN转移的发生率和临床意义提供了很好的方法。行自体皮瓣乳房重建的乳腺癌患者IMLN活检结果显示，3.6%～6%的患者IMLN转移阳性[15,16]。进一步扩大样本量后，Ochoa等[17]发现，行游离皮瓣乳房重建的乳腺癌患者中，1.3%(28/2 057)的患者IMLN转移阳性，而术前MRI诊断IMLN转移阳性率为11%。这28例IMLN转移的患者中，36%的患者仅有IMLN转移。相关性分析显示，T分期较早的患者易发生单独的IMLN转移。

与传统的IMLN清扫术相比，胸腔镜内乳清扫IMLN检出率相似，而且副反应少[4]。通过核素示踪剂显像引导IMLN活检术可以进一步提高乳腺癌的内乳SLN检出率[18]。一项前瞻性研究显示，21%的早期乳腺癌患者IMLN核素显像阳性，13%的患者病理活检内乳SLN阳性。需要注意的是，由于声学探头是通过捕捉沿着胸腔扩散的活动信号做出诊断，当多肋间均存在淋巴结放射性核素摄取时，容易增加SLN和非SLN的区分难度[13]。

二、系统治疗后的IMLN转移率

Borm等[19]基于PET－CT区域淋巴结显像资料的研究结果显示，初诊为M0和M1期治疗后复发的患者中，IMLN转移占局部区域淋巴结转移患者的比例分别为9.4%和11.8%，与初治M0期和M1期患者中的比例(3.7%和9.5%)相比明显上升。但不论采用何种影像学检查手段，接受过系统治疗的患者，即使未行内乳淋巴引流区放疗，其IMLN转移率仍维持在较低的水平(<1.5%)[20,21]，接受过IMLN放疗的患者IMLN转移率进一步下降至0.2%[21]。我们课题组的前期研究显示，乳腺癌保乳术后接受三维适形放疗(three－dimensional conformal radiotherapy, 3D－CRT)、野中野正向调强放疗(field－in－field forward intensity－modulated radiotherapy, F－IMRT)及逆向调强放疗(inverse IMRT, I－IMRT)时，内乳淋巴引流区作为非计划性靶区条件下，内乳区的平均受照剂量(Dmean)分别为27.40、29.73和29.51 Gy[22]。而改良根治术后，接受3D－CRT、F－IMRT和I－IMRT患者的内乳区Dmean分别为33.80、29.65和32.95 Gy[23]。Lee等[24]报道，乳腺癌MCF7和SUM159细胞的半数肿瘤致死量分别为19.3和44.9 Gy。因此，乳腺癌术后接受过系统治疗的患者内乳区复发风险的降低不仅与患者接受系统的全身辅助治疗有关，还可能与其在放疗过程中接受的非计划性受照剂量有关。与初诊患者相似，复发患者的IMLN转移仍集中在第2和第3肋间(67.7%和19.5%)[20]。我们课题组进一步分析了影响非计划性IMLN照射剂量分布的因素，发现达到治疗剂量组的患者体重、BMI、体表面积以及胸廓横径指标均低于未达到治疗剂量组的患者，而包含在胸壁计划靶区(planning target volume, PTV)内的内乳区PTV体积及其占PTV体积的比例要高于未达到治疗剂量组的患者[25]。因此，在下一步的研究中，我们需要进一步分析IMLN转移与IMLN照射剂量的相关性，并加入影像组学分析，对影响因素进行扩充，筛选出内乳区避免放疗获益人群的某些影像学特征及放疗技术参数。

三、IMLN转移的相关因素

很多学者通过乳腺癌患者IMLN转移与临床病理及免疫组化因素相关性的分析，探讨了IMLN转移的高风险因素。Heuts等[1]报道，<50岁、50～70岁、>70岁乳腺癌患者的IMLN转移率分别为32%、15%和11%。IMLN转移的患者中内侧向限和中央区患者占60%[1]，内侧象限、中央区和外侧象限的患者IMLN转移率分别为17.1%、20.7%和13.6%[26]，对于外侧象限患者进一步分组，病灶位于外上象限时IMLN转移风险降低至10%[27]。腋窝淋巴结阳性数目与IMLN转移呈正相关[4,18,26]，腋窝淋巴结阴性与阳性乳腺癌患者IMLN转移率分别为7.8%和38.1%[28]，腋窝淋巴结阴性、1～3枚、4～6枚和>6枚阳性患者的IMLN转移率分别为4.4%、18.8%、28.1%和41.5%[26]。腋窝淋巴结对IMLN转移的阳性预测值为38.5%，而阴性预测值达92.3%[18]。因此，肿瘤位于内侧象限或中央区、≥4枚腋窝淋巴结转移、年龄<50岁及人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor－2, HER－2)阳性与IMLN转移的相关性已达成共识[4,16]。

关于肿瘤大小与IMLN转移的关系，不同的研究结果之间尚存在差异。一些研究显示，肿瘤体积是IMLN转移的独立预测因素，肿瘤直径>2 cm时IMLN转移率明显增高[17,27]，但Huang等[26]报道，IMLN转移率与肿瘤大小无关(P＝0.222)，造成这一差异的原因尚不明确。同时，乳头内陷、乳腺钼靶显示存在钙化灶也为IMLN转移的独立危险因素[29]。

在系统治疗后IMLN转移的患者中，66.2%伴有其他部位或局部区域的复发转移；出现IMLN转移后，中位总生存时间为42个月，仅IMLN无其他局部区域转移的患者，中位总生存时间为63个月；肿瘤体积较小(HR＝0.5)、激素受体阳性(HR＝0.6)是延迟IMLN转移的独立预测因子[20]。

接受放疗的乳腺癌患者，6%的心脏毒性事件发生在10年以后[30]。因此，临床医生必须谨慎地综合评估IMLN放疗的潜在益处与不良反应，明确每位特定患者的风险－受益比，以决定IMLN放疗是否有必要。同时，需要进一步基于基因组学及影像组学数据，明确IMLN转移的高危亚组人群，以指导制订个体化的诊疗方案。

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