乳腺癌不同转移阶段和空间区域的免疫细胞特征

小五

来源:觅健 2023-12-20 09:12:51

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关键词：转移肺转移

Cancer Discovery | NICHE-seq技术确定

BioArt 2023-12-18 08:43 发表于北京 2人听过

以下文章来源于BioArtMED ，作者Qi

乳腺癌仍是女性癌症相关死亡的主要原因之一，死亡几乎可完全归结于癌细胞的转移。然而，从原发肿瘤切除到临床上转移确诊这一阶段对于研究人员来说是一个“黑匣子”，了解转移过程不同阶段的潜在机制并准确剖析特定的转移微环境是癌症研究中的迫切任务，也是发现新治疗靶点的重要一步。转移是一个复杂的多步骤过程，转移微环境对于支持转移的形成至关重要，但大多数研究都集中在原发肿瘤部位，而对转移性肿瘤微环境（mTME）的作用及其中介导肿瘤转移复发的分子串扰仍然知之甚少。此外，乳腺癌通常被认为是一种“冷”肿瘤，大多数免疫治疗策略已被证明无效，更好地了解乳腺肿瘤TME中的免疫状况对于改进治疗策略来说也至关重要。

为了解决这一问题，来自以色列魏茨曼科学研究所的Ido Amit团队等多个团队在Cancer Discovery杂志上合作发表了一篇题为 Spatial and temporal mapping of breast cancer lung metastases identify TREM2 macrophages as regulators of the metastatic boundary 的文章，他们将NICHE-Seq技术应用于切除原发性乳腺肿瘤后自发性肺转移的小鼠模型，以生成跨越不同转移阶段和区域的单细胞动态图谱，观察到原发和肺转移肿瘤微环境之间存在显著差异，全面揭示了免疫细胞分子状态的关键变化，为转移性癌的靶向免疫疗法的开发提供了重要信息。

研究者首先将tdTomato-EO771乳腺癌细胞原位注射到小鼠体内模拟原发肿瘤切除后的自发性肺转移行为。在原发肿瘤切除后，借助CT监测转移情况，进而利用NICHE-seq技术（结合光激活荧光报告基因、双光子显微镜和大规模并行scRNA-seq）【1】分析并注释了不同阶段和空间区域，尤其是转移前和转移性肿瘤微环境的细胞图谱。两个部位的细胞类型和频率存在显著差异，尤其需要注意，在转移前阶段肺部（Pre-MET）免疫环境就已经发生了显著改变，巨噬细胞、B、NK和T细胞减少，而中性粒细胞和单核细胞增加，在另一原位注射4T1-tdTomato细胞系并切除原发肿瘤的小鼠肺中也观察到了一致现象。不仅淋巴细胞数目整体减少，表达颗粒酶（Gzma, Gzmb, Gzmk）、趋化因子（Ccl4, Ccl5）等的细胞毒性T细胞数量下降两倍以上，这些早期免疫改变可能是由原发肿瘤的系统信号引发的，暗示着转移前微环境形成过程中的免疫抑制，可能使到达该部位的播散性癌细胞能够逃避免疫并“繁衍生息”。

为了更好地表征肺转移空间生态位之间的差异，研究者对不同空间区域的细胞组成进行了PCA分析，并确定了三种类型：一种由来自对照样本和无复发部位，富含淋巴细胞和NK细胞；一种由转移前和远端正常组织组成，富含中性粒细胞和单核细胞；第三种由转移组织组成，富含表达IFN-I的单核细胞、巨噬细胞和抑制性Mregs（调节性巨噬细胞）。肿瘤微环境中的空间位置与免疫细胞活性之间的关联已在多种癌症类型和模型中得到证实，在几种癌症类型相关小鼠模型中，肿瘤浸润边缘含有与肿瘤核心不同的特定细胞群【2, 3】。通过对肺转移灶的分析发现，调节性T细胞（Treg）和多形核髓源性抑制细胞 (PMN‑MDSCs) 几乎仅存在于转移核心，就单核细胞而言，Mon Thbs1群高度集中在转移核心，而 Mon Fn1在转移灶的浸润边缘占主导地位，巨噬细胞亚群在转移核心和边缘之间也存在差异，TREM2+Mregs主要聚集于转移灶边缘而非核心。

最近的研究表明Mregs群对免疫治疗反应不佳具有高度预测性【4】。为了评估Mregs细胞的功能，作者将其与活化的T细胞共培养72小时后能抑制T细胞活化和IFNγ的分泌，提示Mregs抑制免疫激活的能力。其他研究表明CD9+ TREM2+巨噬细胞在人和小鼠肺纤维化疤痕边缘富集，GPNMB+ 巨噬细胞富集于结直肠癌肝转移的边缘，这群细胞与小鼠肺转移灶边缘的Mregs具有相同的基因表达特征。为了确认TREM2+ Mregs在乳腺癌肺转移模型的浸润边缘富集的发现是否也适用于人类肺转移，作者对乳腺癌、黑色素瘤和软组织肉瘤等多种癌症类型肺转移患者的肺组织切片进行了免疫荧光成像，与猜想一致，TREM2+细胞聚集在人肺转移的侵袭边缘，这表明巨噬细胞亚群的特异性空间分布在塑造人类转移癌的过程中也发挥着关键作用。

综上所述，这项工作描述了免疫活性小鼠自发转移复发期间乳腺癌肺转移免疫微环境的时间和空间变化，一方面证明原发肿瘤和转移瘤的微环境之间存在显着差异，一方面证明转移灶不同部位独特的免疫功能亚群，提示Mregs的空间分布可能是免疫反应失败的保守机制，因此，未来的研究可以测试特定巨噬细胞群的空间分布与疾病进展的相关性。此外，这项研究结果还强调了更好地了解器官特异性免疫变化的重要性，由于不同肿瘤部位的靶细胞的情况可能存在很大差异，临床前测试应在适当器官特异性肿瘤微环境中进行，以开发更准确、更有效的免疫疗法来抑制转移性复发。

参考文献

1. Medaglia C, Giladi A, Stoler-Barak L, De Giovanni M, Salame TM, Biram A, et al. Spatial reconstruction of immune niches by combining photoactivatable reporters and scRNA-seq. Science. 2017;358:1622–6.

2. Wu SZ, Al-Eryani G, Roden DL, Junankar S, Harvey K, Andersson A, et al. A single-cell and spatially resolved atlas of human breast cancers. Nat Genet. 2021;53:1334–47.

3. Nalio Ramos R, Missolo-Koussou Y, Gerber-Ferder Y, Bromley CP, Bugatti M, Núñez NG, et al. Tissue-resident FOLR2+ macrophages associate with CD8+ T cell infiltration in human breast cancer. Cell. 2022;185:1189-1207.e25.

4. Bill R, Wirapati P, Messemaker M, Roh W, Zitti B, Duval F, et al. CXCL9:SPP1 macrophage polarity identifies a network of cellular programs that control human cancers. Science. 2023;381:515–24.

BioArt

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