免疫治疗管理经验分享

王雷教授：

第一，免疫治疗可能带来一些免疫相关不良反应（irAE），最常见的是类流感样反应，即患者出现类似流感的乏力症状，发生率可达到约30%，不同的药物具有不同的不良反应谱，需要针对性进行管理，包括对激素水平的检测等。第二，由于免疫治疗起效较慢，初次治疗时很多患者都未能出现肿瘤退缩，这与免疫治疗自身机制有关，因为免疫治疗需要重新激活T细胞以杀伤肿瘤，活化增殖T细胞需要一定时间。第三，免疫治疗有时会出现假性进展，即看起来肿瘤好像增大了，但实际上这是T细胞在肿瘤周围的沉积造成的假性增大，患者反而会出现症状的改善，相关指标也是正常的。持续治疗便能观察到肿瘤的退缩。肿瘤的真性进展会增大患者的瘤负荷，带来一系列不适。我中心认为，如果患者穿刺结果显示有大量T细胞浸润，则认为是假性进展，如果肿瘤细胞较多，则认为是真性进展。2022年CSCO大会中，RATIONALE-304研究发布了一份肿瘤缓解特征探索性分析，对于肿瘤治疗中的“延迟反应”进行了深入剖析，指出虽然有约50%的患者治疗在2周期后仍未能观察到肿瘤退缩，但在治疗≥4周期后，很多患者都可以达到缓解。这就需要强调第四点，即与患者充分沟通，免疫治疗的诱导治疗阶段可能需要持续较长时间，医师也需要与患者充分沟通，使患者保持治疗信心。在这一诱导治疗阶段后，通过持续的免疫治疗，可以进一步推动肿瘤的深度缓解，以获得更好的PFS获益。通常，免疫治疗达到2年后会考虑停药，因为患者的免疫系统已经完全激活了，患者可以达到长期带瘤生存。但如果肿瘤复发，就涉及到免疫治疗再挑战，免疫治疗的再挑战中单药的有效率约为30%，联合化疗方案的有效率约为50%，患者仍能持续从免疫治疗中获益，提示了免疫细胞的记忆效应随着时间流逝会衰退，通过重新启动免疫治疗可以再度激活免疫细胞，为患者带来获益。通常在PD-L1高表达患者中，免疫再挑战可以取得很好的疗效，但其实PD-L1阴性患者也可能从中获益。目前，对于免疫治疗的疗效预测，虽然PD-L1并不能百分百反应患者的获益，但是其他指标如肿瘤突变负荷（TMB）并不能完全将其取代，我们需要进一步的研究来寻找和验证更好的生物标志物，周彩存教授牵头开展的一项真实世界研究便是为了探索更好的生物标志物。总之，免疫治疗已经积累了丰富的临床经验，有些患者的不良反应反而提示更好的疗效，我们常观察到一些生存获益较久的患者，往往长期都要面对irAE的管理问题，这是个很有趣的现象，即irAE的发生可能与疗效呈某种联系。未来期待随着精准检测技术的成熟与医学的发展，我们可以进一步揭开免疫治疗的神秘面纱，进一步探讨免疫治疗耐药后的治疗策略。通过新的免疫检查点抑制剂、抗体偶联药物（ADC）等尝试重新激活。我期待看到免疫治疗的下一个时代到来，为患者带来更好的生存结局。