前鸿后雁行难续，相去迢迢二十年，CDK4/6i进展后继续CDK4/6i是否可行？

Ann Oncol 稻草人学习笔记 2023-11-14 08:57 发表于北京

2023年10月10日《Annals of Oncology》在线发表了一篇述评《Is there a role for continuation of CDK4/6 inhibition after progression on a prior CDK4/6 inhibitor in HR+/HER2- metastatic breast cancer?》HR+/HER2-转移性乳腺癌患者在使用 CDK4/6 抑制剂后进展后，是否可以继续使用 CDK4/6 抑制剂？

细胞周期蛋白依赖性激酶 4（CDK4）和 CDK6 与细胞周期蛋白 D1 相互作用，使视网膜母细胞瘤（RB1）基因产物 pRb 在细胞周期 G1 期早期过度磷酸化。细胞周期蛋白 D1 和 CDK4 在乳腺生物学和乳腺癌中发挥着特别重要的作用，许多分子特征表明，在人类激素受体（HR）阳性乳腺癌中，细胞周期蛋白 D-CDK4/6 通路可被过度激活。CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）palbociclib、ribociclib和abemaciclib目前已获得欧洲批准、目前已获欧洲药品管理局 (EMA) 和美国食品药品管理局 (FDA) 批准，用于一线或预治疗，与内分泌疗法（ET、芳香化酶抑制剂或氟维司群）联合治疗 HR 阳性/HER2 阴性（HR+/HER2-）转移性乳腺癌 (mBC)。它们都是 ATP 竞争性激酶抑制剂，能与 CDK4/6 的铰链区结合，抑制下游底物的磷酸化。最近，abemaciclib 获得了 EMA 和 FDA 批准，用于淋巴结阳性高风险早期乳腺癌与芳香化酶抑制剂联合在辅助治疗中应用。

在晚期治疗中，与单用 ET 相比，在 ET 的基础上加用CDK4/6i 可改善无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS)、化疗时间和生活质量。尽管这些药物疗效显著，但最终还是会出现获得性耐药，耐药机制可能与雌激素受体（ER）途径有关，也可能与细胞周期调控有关，从而导致疾病进展。CDK4/6i治疗后有许多现有的和正在开发的治疗方案，确定CDK4/6治疗后靶向疗法和内分泌疗法的最佳排序是一项尚未满足的临床需求。

由于HR+/HER2- mBC具有良好的毒性特征和出色的临床疗效，因此在既往使用CDK4/6i治疗进展后再次使用CDK4/6i治疗的研究一直在进行，最近也有相关报道（表1）。总之，目前的情况远非一目了然，包括特定CDK4/6i （如 palbociclib vs ribociclib vs abemaciclib）、从一种 CDK4/6i "切换 "到另一种 CDK4/6i 的患者比例（与继续使用同一种 CDK4/6i 并轮换内分泌治疗伙伴相比）以及患者人群和患者选择的差异等变量都造成了现有数据解释的不确定性。

PD，疾病进展；ET，内分泌治疗；AI，芳香化酶抑制剂；ctDNA，循环肿瘤 DNA；Exe，依西美坦；Fulv，氟维司群；CDK4/6i，CDK4/6 抑制剂；N/A，不可用；mBC，转移性乳腺癌；PFS，无进展生存期；CBR，临床获益率。

+PACE研究共纳入 220 例受试者，包括第三组（54 例），使用avelumab加palbociclib加氟维司群，中位 PFS 为 8.6 个月（90% CI；P=0.23）。

MAINTAIN研究是一项双盲II期研究，将晚期HR+/HER2-乳腺癌患者随机分为ribociclib加ET或安慰剂加ET两种方案。经过18.2个月的中位随访，ribociclib治疗组的中位PFS为5.29个月（95% 置信区间[CI] 3.02-8.12个月），安慰剂治疗组为2.76个月（95% CI 2.66-3.25个月）（危险比0.57，95% CI 0.39-0.85；P =0 .006）。

PACE 研究是一项随机 II期研究，探讨了使用palbociclib（palbociclib）继续 CDK4/6 抑制并将 ET 改为氟维司群（fulvestrant）的活性。6个月的中位随访后，与单用氟维司群相比，在既往CDK4/6i治疗进展后联合使用palbociclib和氟维司群并不能显著改善PFS（palbociclib联合氟维司群的中位PFS为4.6个月，单用氟维司群为4.8个月，P=0.62）。

PALMIRA 随机 II 期研究评估了在接受一线palbociclib 方案治疗后病情进展的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者中，维持 palbociclib 与另一种二线 ET（来曲唑或氟维司群）治疗与单用二线 ET 的对比。

BioPER 单臂 II 期研究对继续服用palbociclib（palbociclib）的患者进行了探索，其剂量与之前服用palbociclib（palbociclib）治疗方案时的剂量相同。中位 PFS 为 2.6 个月（95% CI 1.8-6.7），6 个月的 PFS 率为 31.2%（95% CI 18.7-52.2）。在一项专门的生物标志物分析中，作者发现低 Rb评分、高 cyclin E1 评分和 ESR1 突变与继续服用 palbociclib 后较差的预后有关。

在ELAINE-2研究中，研究人员选择了ESR1突变且在既往CDK4/6i加ET治疗方案中病情进展的患者，让他们接受abemaciclib加ET治疗，同时使用选择性雌激素受体调节剂（SERM）lasofoxifene。abemaciclib联合lasofoxifene的临床活性非常显著，中位 PFS 为 13 个月，临床获益率为65.5%（95% CI 47.3-80.1），18 例可测量病变患者的总反应率 (ORR) 为 55.6%（95% CI 33.7-75.4）。

除了前瞻性随机和单臂试验数据外，还有回顾性队列分析。Wander等人报告了一项多机构回顾性研究的结果，研究对象是既往接受过含palbociclib方案治疗进展后接受abemaciclib治疗的转移性患者。研究规模87例患者（28.7%既往接受过氟维司群治疗），二线abemaciclib治疗的中位PFS为5.3个月（95% CI为3.5-7.8个月），中位OS为17.2个月（95% CI为13.2个月-未达标）。在中国的一项回顾性分析中，149 名 HR+/HER2- mBC 患者在接受palbociclib（palbociclib）治疗后接受了abemaciclib治疗。

CDK4/6i与CDK4/6i后ET联合治疗的试验正在进行中，将进一步探索CDK4/6i后的治疗领域，目前正在等待试验结果。PostMONARCH是一项III期随机研究，评估CDK4/6i治疗后患者服用abemaciclib加氟维司群与服用安慰剂加氟维司群（NCT05169567）的效果。EMBER-3研究是一项III期、随机、三臂、开放标签研究，研究对象是既往接受过ET和CDK4/6i治疗的HR+/HER2-局部晚期或mBC患者，研究对象为imlunestrant、研究者选择的ET或imlunestrant加abemaciclib（NCT04975308）。在ELEVATE研究中，口服SERM/SERD elacestrant与CDK4/6i搭档联合治疗既往CDK4/6i治疗进展后的患者（NCT05563220）。ARV-471是一种口服生物活性蛋白分解靶向嵌合体（PROTAC）ER蛋白降解剂（NCT05573555），而giredestrant则是一种口服SERD（NCT04802759），目前正在CDK4/6i进展后阶段与CDK4/6i联用的研究中。其他几项三联疗法（CDK4/6i 加 ET 加一种靶向药物）试验目前正处于开放阶段，其中大多数包括针对PI3K/AKT/mTOR 通路的靶向药物。

鉴于 CDK4/6i 后病情进展的患者人数众多，了解 CDK4/6i 在 CDK4/6i 后病情进展阶段的潜在用途至关重要。如表 1 所示，大多数参加 CDK4/6i 后 CDK4/6i 研究的患者都接受了 palbociclib 作为首个 CDK4/6i（86.2% - 100%）。根据已提交的两项随机 2 期研究（PACE 和PALMIRA）的结果，既往接受过 palbociclib 治疗的患者在病情进展后继续接受 palbociclib 加 ET 治疗并不能改善 PFS，因此不建议在这种情况下继续使用。与此相反，MAINTAIN研究显示，在既往服用CDK4/6i（86.5%palbociclib）进展后，改用ribociclib和ET可改善PFS。值得注意的是，这三项研究都采用了随机 2 期设计，因此在样本量较小的情况下可能会出现不稳定性。此外，目前还没有临床病理特征能明确确定 CDK4/6i 治疗后的最佳候选者。对于在一线治疗中接受过 ribociclib或 abemaciclib 治疗的患者，目前还没有令人信服的数据支持他们在病情进展后继续接受 ribociclib 治疗。

关于abemaciclib，两项关于abemaciclib联合 ET 的回顾性研究显示，在多线经治人群中，abemaciclib联合 ET 的中位 PFS 与MAINTAIN 相似，约为 5 个月。虽然这两项研究的PFS 似乎都不错，但鉴于这些都是回顾性经验，所报告的结果有可能反映了对内分泌和 CDK4/6i 敏感人群的选择偏差，而不是 CDK4/6i 在一线治疗后继续使用的真正获益。MONARCH研究后的3期随机研究将更明确地检验在含CDK4/6i的一线治疗方案进展后继续使用abemaciclib是否有益。

值得注意的是，在HR+/HER2-乳腺癌的临床前模型中，abemaciclib与palbociclib或ribociclib之间的交叉耐药性是不完全的，这支持了药物轮换或使用下一代CDK靶向药物的概念。Hafner 等人报告说，在曾接受过几个月的ribociclib和来曲唑治疗的患者衍生细胞系中暴露于abemaciclib会抑制细胞增殖并诱导细胞死亡。与 palbociclib 和 ribociclib 相比，abemaciclib 的 CDK2/CDK9/CDK4 抑制比例略有不同，这可能有利于前者在 CDK4/6i 和 ET 获得性耐药的情况下发挥疗效。多种针对不同细胞周期检查点的新一代药物正处于早期试验阶段，目标是在 CDK4/6i 之后提供有效且耐受性良好的细胞周期抑制。例如，新一代选择性 CDK4i PF-07220060 对 CDK6 有显著的抑制作用，在接受多线治疗（包括 CDK4/6i）的 HR+/HER2- 乳腺癌患者中显示出显著的抗肿瘤活性（ORR 28.6%；PFS 5.7 个月）。

已确定的 CDK4/6i 特异耐药分子机制包括但不限于 Rb 功能缺失、CCNE1、CCND1、CDK4 和 CDK6 扩增、极光 A 激酶(AURKA) 激活。[PALOMA-3研究中对配对基线和治疗末期（EOT）血浆样本进行了循环肿瘤DNA（ctDNA）分析，对palbociclib耐药疾病的遗传突变进行了全面评估，作者认为RB1突变是氟维司群组和palbociclib组与氟维司群组和安慰剂组之间唯一独特的获得性突变。一些临床前和临床报告显示，CCNE1 基因增殖与 CDK4/6i 耐药性之间存在关联，可能是通过激活 CDK2 实现的。目前正在研究几种选择性 CDK2 抑制剂作为单药或在 CDK4/6i 治疗进展后与 CDK4/6i 联合使用（NCT05252416、NCT05735080、NCT05867251）。Fadraciclib (CYC065)是一种CDK2和CDK9抑制剂，目前正在进行一项针对实体瘤和淋巴瘤的1/2期研究（NCT04983810）。CDK9 的抑制作用可阻止 RNA 聚合酶 II (RNAPII) 的转录活性，并下调抗凋亡蛋白髓系细胞白血病 1 (MCL-1)，两者都有助于细胞凋亡。] Samuraciclib 是一种选择性口服 CDK7 抑制剂，在 HR+/HER2- 和三阴性乳腺癌的剂量升级和扩增队列中显示出临床活性。目前还有其他几种 CDK7 抑制剂正在接受单独或与 ET 联用治疗 HR+/HER2- 乳腺癌的研究（NCT05394103、NCT04247126、NCT03134638、NCT04726332、NCT04802759、NCT05963997）。细胞周期疗法是HR+/HER2-乳腺癌的一个快速发展领域，目前正在进行大量临床试验。重叠毒性（主要是骨髓抑制和胃肠道毒性）可能是 CDK 抑制剂联合疗法面临的挑战，并可能限制与已批准的 CDK4/6i 联合疗法的治疗窗口期。

最后，也是最重要的一点是，在评估 CDK4/6i 的作用时，还必须考虑到 HR+ mBC 患者在二线及二线以上治疗中 CDK 抑制以外的治疗选择的不断扩大。目前正在继续努力探索 CDK4/6i 加 ET 治疗后病情进展时的耐药机制，并试图整合这些信息以做出合理的治疗决策。例如，雌激素受体基因（ESR1）的激活突变可导致内分泌耐药，目前正在研究新一代靶向雌激素受体的内分泌疗法。口服SERM/SERD elacestrant最近获得了 EMA 和 FDA 批准，可用于 CDK4/6i 治疗进展且肿瘤中存在 ESR1 突变的患者。口服 SERDs Elacestrant、imlunecestrant、giradestrant、camizestrant、rintodestrant、ZN-c5、borestrant和 D-0502 均在各种试验中与 CDK4/6i 或 PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂联合进行评估（NCT05563220、NCT05306340、NCT04802759、NCT03616587、NCT04964934、NCT04975308、NCT03455270、NCT04514159、NCT03560531、NCT04669587、NCT03471663）。OP-1250是一种口服完全雌激素受体拮抗剂（CERAN），目前正在与CDK4/6i或alpelisib联合用于CDK4/6后治疗进行评估（NCT05508906）。H3B-6545是一种选择性小分子ERα（SERCA）共价拮抗剂，将在类似情况下与palbociclib联用（NCT04288089）。PI3K/AKT/mTOR通路也可能导致内分泌耐药，这类药物中有几种已获得监管部门批准（如依维莫司和alpelisib），或正在接受授权机构的审查（如capivasertib）。在PALOMA-3中，PIK3CA等其他新出现突变的发生率在不同治疗组之间似乎并无差异，这有利于假设这些突变主要影响内分泌耐药，而不是CDK4/6i耐药。mTOR抑制剂依维莫司；PI3K抑制剂alpelesib、taselisib、inavolisib和CYH33；AKT抑制剂capivasertib和ipatasertib；以及PI3K/mTOR双重抑制剂gedatolisib和AZD2014都在研究中，将在CDK4/6i治疗进展后与CDK4/6i和ET三联使用。

总之，了解靶向疗法和激素类药物的理想排序对于改善临床疗效至关重要，同时还能在这一庞大的乳腺癌患者群体中保持最佳的生活质量和可耐受的毒性。根据现有的II期和回顾性数据，在既往 CDK4/6i 治疗进展后使用 CDK4/6i 可能是部分患者的选择，但目前不应将其视为所有患者的标准方法。相反，我们会优先考虑 ET 加靶向治疗组合（依维莫司、alpelisib，如果最终获批，还包括capivasertib）、elacestrant单药治疗（针对 ESR1 基因突变且有证据表明既往一线 ET 临床获益的患者）或参与临床试验。然而，对于在一线治疗中使用过palbociclib（palbociclib）但未出现 Rb 通路畸变突变的特定患者，ribociclib 或可能是 abemaciclib 加上氟维司群可能是一种治疗选择。我们正在等待 PostMONARCH 随机三期研究的数据，以更明确地回答 CDK4/6i 后是否应被视为这一患者群体的标准选择。未来，肿瘤基因组学和临床特征（如既往治疗反应）可能有助于指导患者在CDK4/6i与其他ET和靶向治疗组合治疗进展后选择CDK4/6i。目前，应大力鼓励一线 CDK4/6i 加 ET 治疗进展后的患者参与临床试验，并且 CDK4/6i 应仅限于部分选定的患者继续使用。