肿瘤异质性

肿瘤代谢营养治疗 2023-05-09 11:23 发表于安徽

读书笔记

肿瘤异质性

人体组织细胞的基因或分子生物学发生朝向肿瘤细胞方面发生改变，并使肿瘤细胞的生长速度、侵袭能力、药物敏感性产生了差异，即为肿瘤异质性。在肿瘤发生发展过程中普遍存在，而不同肿瘤类型的异质性差异程度不同，影响诊断、治疗和预后。

临床晚期阶段肿瘤组织通过各种机制诱导缺氧，加速肿瘤生长，提高肿瘤侵袭性，促使肿瘤发生转移。比早期临床阶段肿瘤组织的侵袭和血管生成能力更强。组成肿瘤组织的多个细胞克隆亚群具遗传多样性，单个肿瘤病灶内部分布不均。人们将这种异质性称作时空异质性。还包括转移病灶组织的遗传组成与原发肿瘤病灶组织不同，或者因局部氧合、基质组成等因素的相互作用产生差异。不同驱动基因突变肿瘤细胞的共存且相互作用间维持肿瘤异质性的平衡状态。这种肿瘤组织内部不同肿瘤细胞间存在异质性维持了肿瘤异质性。肿瘤组织内部细胞表现为干细胞样特性，通过建立分化等级产生细胞异质性，致肿瘤组织内部存在不同的细胞类型，在单个肿瘤病灶组织内分化为代谢和功能不同的细胞亚克隆，造成肿瘤内部组成成分的异质性。

肿瘤组织中存在氧分布异质性，致线粒体分布异质性，致“Warburg”效应增强、肿瘤代谢重编程、肿瘤相关巨噬细胞极化并促肿瘤免疫反应，营造出肿瘤微环境（TME）。其中血管的不同分布状态影响肿瘤细胞的空间分布。因代谢由与血管间的距离驱动，使肿瘤细胞依赖无氧糖酵解。巨噬细胞因此远离肿瘤组织，TME中免疫细胞浸润程度存在显著的区域差异。基因组不稳定性由端粒损伤、DNA错配修复缺陷和微卫星不稳定性等因素引起，是肿瘤细胞异质性发生机制之一。在分子水平上，DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰、非编码RNA、组蛋白变异和染色质重塑等均可对基因表达、细胞功能和表型产生影响。表观遗传学修饰可在不改变DNA序列基础的前提下下调控基因的活性，影响肿瘤进化和异质性形成。

肿瘤异质性是为了适应复杂多变的环境。临床早期肿瘤组织细胞处于细胞分裂、生物量和能量产生阶段，而临床晚期肿瘤组织则为免疫相互作用、侵袭和血管生成、组织重建，肿瘤异质性有利于其转移和进展。肿瘤异质性状态是肿瘤克服抗肿瘤药物影响、并进一步形成耐药细胞克隆的基础。在抗肿瘤治疗前肿瘤中存在少数药物耐受细胞，这些细胞在药物治疗的选择后富集，药物难治性表型细胞由来自异质性肿瘤细胞群经治疗后的表观遗传修饰形成，残留病灶中可出现几种药物耐受状态细胞共存现象。靶向治疗进程中，肿瘤异质性所致的耐药相关基因突变的异质性更为复杂。靶向多个信号通路的联合抗肿瘤策略或可减少肿瘤耐药的发生。

基于肿瘤异质性特点，目前倾向认为，单次诊断性病理活检并不能准确、全面体现肿瘤动态变化的特征。抗肿瘤治疗过程中对肿瘤整体状态的实时、动态监测也十分必要和重要。多区域活检提高确定肿瘤异质性程度的能力，因风险较高未得到广泛应用。全面反应肿瘤异质性技术如液体活检、NGS、单细胞测序技术等，可方便追踪肿瘤进展和治疗反应。ctDNA、循环肿瘤细胞、外泌体等技术在预测治疗反应性、动态监测肿瘤进化方面具研究价值。