妈妈肺癌治疗过程回顾与启发

        妈妈患肺癌于今年6月份走了，整个抗癌过程持续3年半。治疗过程中经历许许多多波折和困难，期间查阅了大量的文献和报道以及给妈妈尝试了多种治疗方案，有一些体会和启发，所以希望通过写这篇文章，能对其他类似情况的患者有所帮助或启发。

一、初步确诊（2019年11月~2019年12月）

        2019年11月16日妈妈因左腿腿部疼痛无法行走而入院检查，行低剂量螺旋CT、腿部核磁、ETC检测等，结果显示肺腺癌晚期伴骨转移。在院做了纤支镜取组织检测并做了基因检测（三个基因EGFR、ALK、ROS），结果显示：21号基因突变，L858R。同时，妈妈右颈部有几处淋巴结肿大。

        体会与启发：当时妈妈有段时间咳嗽久治未愈，腿部日渐加重，家人以为是腰间盘凸出导致，因而耽误了治疗时间。肺癌并非无征兆，家庭有吸烟个人、有家族史、有长时间咳嗽未痊愈、咯血等现象就要做检测，早发现早治疗。此外，对于50岁以上女性建议每年做一次肺部低剂量螺旋CT。

二、第一次靶向治疗（2019年12月~2021年5月）

       当时确诊后，经过与医生、家人沟通及查阅大量文献，决定使用奥希替尼。服用后使用后效果非常明显，妈妈状态显著好转、胃口较好、腿部已无明显疼痛，右颈部淋巴结消失。2020年8月13日的CT、MRI显示肺部肿瘤已缩小85%，服用药2个月后妈妈已可以正常行走。CEA也从＞60降低至1.93。期间针对骨转移辅助治疗使用唑来膦酸。病情持续缓解至2021年5月（18个月）。期间每3个月做一次复查。

       体会与启发：对于L858R突变，一线使用三代药奥希替尼总体可行，效果非常明显，副作用总体可耐受，妈妈主要副作用为甲沟炎。

三、第一次耐药（2021年5月~2021年12月）

       2021年6月开始左腿症状显现，酸痛逐渐加重，新出现左颈部淋巴结，CEA升高至21.79，CT检测显示肺部肿瘤有所增大，奥希替尼耐药。由于进展不是很快，继续服用奥希替尼至2021年12月，充分挖掘奥希替尼的药效。

       体会与启发：（1）奥希替尼中位无进展时间（mPFS）是17.8个月，与妈妈治疗情况基本一致。（2）如果只是缓慢进展可以考虑继续服用靶向药。

四、第二次基因检测及治疗过程（2021年12月~2022年4月）

       经过比较几家基因检测公司并查阅相关文献，比选后选择燃石医学的检测。256个基因，包含6次检测，费用大概是1.68万。2021年12月20日第二次基因检测，结果出来：L858R、C797S、L718Q、L718V突变（NGS检测）。

奥希替尼耐药后，停用奥希替尼，转服阿法替尼和吉非替尼。对于同时存在L858R、C797S、L718Q、L718V四基因突变理论没有药可以用，因为有C797S和L718Q、L718V（一代、二代靶向药靶点）相互干扰、制约。查了大量国外文献，决定给妈妈交替吃阿法替尼和吉非替尼。第二次靶向治疗持续3个多月（104天），效果总体稳定，起到延缓进展作用。

       腿部骨转移采用医生建议进行腿部局部放疗。但由于放疗部位靠近腹部，导致严重的放射性肠胃炎，极其严重的腹泻，吃易蒙停等止泻药基本无效，止不住，后自己查到相关文献、报道，改服用阿司匹林、口服补液盐，腹泻状大幅缓解。

       体会与启发：（1）耐药后做基因检测非常重要，而且最好做全一些基因，有利于发现具体的耐药原因和后续针对性治疗。（2）一线治疗使用三代药奥希替尼，耐药机制比较复杂，而且个体差异比较大，比较常见的耐药机制：出现C797S、L718Q、L718V。（3）L858R、C797S、L718Q、L718V四基因共突变交替服用吉非替尼和阿法替尼有效。

五、第三次基因检测及治疗过程（2022年4月~2022年8月）

       2022年4月15日做了第三次基因检测，结果显示：L858R、L718Q，治疗方案调整为：继续阿法替尼、停掉吉非替尼。治疗持续113天。

       体会与启发：（1）阿法替尼对罕见基因突变L718Q有效。（2）服用一段时间的吉非替尼，C797S可以被清除。

六、第四次基因检测及治疗过程（2022年8月~2022年10月）

       2022年7月21日做了第四次基因检测，结果显示：L858R、T790M、L718Q，提示服用一代、二代一段时间后，会出现一代、二代药的经典耐药基因突变T790M。此阶段，妈妈还出现了脑转移，妈妈状态逐渐变差。由于之前未了解额叶属于脑部结构，同时医生也没有提醒，忽视了CT检测结果提示的额叶转移灶，导致后续治疗非常困难（错过脑部定向放疗等机会）。当时妈妈有说过她眼睛有时看不清，怀疑是白内障带她去看眼科，大夫说白内障很轻微，不至于导致看不清。等后来复盘妈妈病情才发现后来其实当时就是脑转移占位导致。因没有及时发现和治疗，一直自责了很久很久。

       根据基因检测结果，L858R、T790M、L718Q三基因共突变，理论上也是没有靶向药可以治，但是结合医生意见及自己查资料，决定给妈妈尝试治疗方案为：三代药伏美替尼（80mg）、二代药阿法替尼（30mg）交替，具体方案为：①伏美替尼（10天）；②阿法替尼 伏美替尼（1天）、③阿法替尼（4天）、④阿法替尼 伏美替尼（6天）；⑤伏美替尼（17天）；⑥阿法替尼 伏美替尼（9天）；⑦阿法替尼（6天）；⑧伏美替尼（7天）；⑨阿法替尼 伏美替尼（1天）；⑩阿法替尼（6天）。二代 三代交替的原因是担心副作用过大，不过妈妈总体能耐受，副作用主要是腹泻经常发生。

       体会与启发：（1）脑转移有一些征兆，比如头晕、眼睛看不清等，另外可以多了解脑部结构知识以便能及时发现脑转移；（2）三代药伏美替尼副作用比奥希替尼小，耐受性更好；（3）三代药伏美替尼对T790M有效。

七、第五次基因检测及治疗过程（2022年10月~2022年11月）

       2022年10月12日做了第五次基因检测，结果显示：L858R、L718Q，提示服用了三代药后，T790M被清除掉了。又出现第三阶段的情况，治疗方案调整为：①阿法替尼（33天）、②阿法替尼 奥希替尼（2天）、③奥希替尼（1天）、④阿法替尼（3天）。此阶段，妈妈状态有反复，总体呈现变差趋势，主要是脑转移灶影响。

       体会与启发：服用三代药后，T790M可以被清除掉。

八、第六次基因检测及治疗过程（2022年11月~2023年2月）

       2022年11月24日做了第六次基因检测，结果显示：L858R、C797S、L718Q，提示服用了三代药服用一段时间后，又出现了经典的三代药耐药基因突变C797S。由于妈妈此阶段状态越来越差，尝试各种方案，都不太理想，治疗方案调整为：免疫治疗（替雷利珠单抗） 血管靶向药（安罗替尼） EGFR靶向药（吉非替尼），期间辅以脑部放疗。免疫 靶向这个方案不是标准治疗方案，甚至有几项国外的临床研究发现免疫 靶向副作用较大而终止临床试验。给妈妈尝试这个方案也是无奈的选择和尝试，妈妈总体能耐受。

       2022年12月16日脑部核磁检测结果，显示脑部双侧大脑半球、脑干、桥臂多发转移，颅骨转移，在医院做了6次脑部放疗。由于已经脑部多发转移，没法做定向放疗，没法做海马体的保护，导致放疗后妈妈的认知、记忆和表达功能影响较大。

       2023年1月，新冠疫情放开，导致妈妈住院期间感染新冠，属于新冠重症，根据新冠诊疗指南，开始停止肺癌治疗先进行抗病毒等治疗，服用了包括阿兹夫定片、辉瑞Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦片）、莫诺拉韦等抗病毒特效药，以及巴瑞替尼、免疫球蛋白、新冠康复者血浆等。治疗期间新冠病毒感染，合并细菌感染、真菌感染，白肺90%，经过抗病毒、抗细菌和真菌治疗，新冠痊愈了。

       体会与启发：（1）根据2022年肺癌诊疗方案专家共识，EGFR突变患者多线治疗耐药后，可以考虑免疫治疗。但妈妈免疫治疗（替雷利珠单抗）基本没效果；（2）血管靶向药安罗替尼效果很好，很明显。（3）肺癌患者感染新冠，容易变重症，另外住院患者容易合并肺部细菌、真菌感染，治疗难度比较大。（4）脑转移尽可能尽早处理，多发转移后就治疗就非常困难了。另外做脑部放疗，注意尽可能保护海马体，放疗对海马体伤害非常大，这点体会太深刻了。（5）后续耐药机制复杂，同样的基因突变，原治疗方案也可能无效。

九、第七次基因检测及治疗过程（2022年2月~2023年5月）

      2023年2月17日做了第七次基因检测，结果显示：L858R、L718Q。治疗方案为：免疫治疗（替雷利珠单抗） 血管靶向药（安罗替尼、贝伐珠单抗） EGFR靶向药（吉非替尼/阿法替尼、奥希替尼）。此阶段妈妈状态大幅下降，继续免疫治疗，希望有奇迹出现，但是免疫治疗还是没有起到作用。期间血管靶向药换成贝伐珠单抗也没观察到效果。

       体会与启发：（1）安罗替尼使用一段时间后就耐药了，妈妈有效时间大概是3个多月。（2）安罗替尼换成贝伐珠单抗没有效果。（3）替雷利珠单抗共打了5针，没有效果。

十、最后的治疗（2022年5月~2023年6月）

       在此阶段，安罗替尼、吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼耐药，免疫无效、贝伐珠单抗也无效。妈妈已开始昏迷状态，完全无法进食、进水，已经到了山穷水尽的地步了。无意间查到相关报道，有一例患者奥希替尼耐药后服用双倍剂量的伏美替尼有效，以及2倍剂量（3倍剂量）的伏美替尼对难治的20ins突变有效甚至好于莫博替尼。于是想着给妈妈做最后的尝试，给妈妈服用2倍剂量的伏美替尼。

       令人惊叹的是，奇迹竟然发生了，服用2倍剂量的伏美替尼后，妈妈居然从昏迷状态苏醒了，伏美替尼起死回生作用，明显响应，状态明显好转，能进食和交流了，并持续缓解。妈妈住院期间感染衣原体肺炎，医院给妈妈上的抗生素无效果，自己查了相关文献，给妈妈服用左氧氟沙星，肺炎治好了。

       但不幸的是，第2波疫情又来袭，妈妈再一次感染新冠，经过多次治疗，妈妈还是因为感染走了。

       体会与启发：（1）EGFR突变患者，如果多线靶向治疗耐药、脑转移患者在无药可施的情况，2倍/3倍剂量的伏美替尼可能有效，妈妈就是一个例子。（2）不同三代药耐药后，不同的三代药有可能能序贯。（3）伏美替尼的副作用相对于其他三代药，耐受性较好，副作用更小。

十一、相关声明

       因为本人不是医生，也不是其他专业人士，而且每个病人的特异性和对药物毒副作用和耐受不一样，文中所提的治疗方案是基于妈妈的治疗情况，并不一定对其他人有效，甚至会出现很大的毒副作用，所以大家还是要遵医嘱。