《癌细胞》：颠覆认知！科学家首次发现，衰老的巨噬细胞竟促进肺癌发生

科普君

来源:觅健 2023-08-14 18:30:00

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关键词：卡博替尼

说起免疫细胞，大家首先想到的肯定是：它们是人体健康的卫士。

确实如此，在正常情况，免疫细胞会帮我们清除体内的病原微生物，以及有可能导致癌症的恶变细胞，时刻守护着我们的健康。

因此，不难想象，如果免疫细胞停止为我们效力，甚至“背叛”我们的话，各种传染病和癌症很快就会找上门。

不过，大家心中可能会有这样的疑问：免疫细胞真会背叛我们吗？

近日，由妙佑医疗国际（Mayo Clinic）Darren J. Baker博士领衔的研究团队，在国际著名期刊《癌细胞》上发表了一项颠覆认知的研究成果^[1]，明确无误地告诉我们，在一些特殊情况下，有些免疫细胞确实会“叛变”，而且还会促进肺癌的发生和发展。

Baker团队发现的这群免疫细胞叫巨噬细胞，它们原本是人体健康第一道防线的组成成员，不仅可以杀死有害微生物，还可以直接吞噬掉肿瘤细胞，防止感染或癌症的发生。

让Baker团队震惊的是，当这些巨噬细胞衰老之后，它们不仅不抗癌，反而还会压制细胞毒性T淋巴细胞的抗癌活性，最终通过这种方式促进肺癌的发生和发展。

“衰老的巨噬细胞竟然会促进肿瘤的生长，这显然出人意料。”论文通讯作者、妙佑医疗国际的Baker博士说^[2]，“不过，这一发现让我们从细胞水平上对肿瘤的发生有了更进一步的理解。”

论文首页截图

读完上面的内容之后，大家肯定会注意到导致巨噬细胞“叛变”人体的一个关键变量——衰老。

实际上，衰老一直是医学领域的热门研究问题。从本质上讲，细胞的衰老其实是人体的一种保护机制。毕竟细胞在为人体工作的时候，难免会受损或出现异常，如果这些细胞不衰老并走向死亡，最终可能会导致癌症等疾病的发生。

为了防止受损的细胞无限增殖，细胞里面也设计了一套程序：细胞受损后，抑癌基因p16等就会让这些细胞退出细胞周期，不再繁殖，进入衰老状态^[3,4]。进入衰老状态的细胞会分泌多种不同的分子，免疫细胞在发现这些分子后，会向衰老细胞移动，并清除衰老细胞^[5-7]。这样就可以避免肿瘤等疾病的发生。

不过，需要注意的是，如果衰老细胞过度聚集，或者说大量的细胞“老而不死”，那就会促进癌症等疾病的发生。这就是我们常说的物极必反。遗憾的是，衰老的细胞总会在人体的不同部位或者组织器官积累。因此，“清除衰老细胞，促进人体健康”就成了很多科学家的梦想。

图中白色小点代表衰老巨噬细胞所在的位置

妙佑医疗国际的研究人员走在这一领域的最前沿。

早在2008年，Baker等人就率先确定了p16是细胞衰老的关键^[8]；三年后的2011年，他们在《自然》杂志发表重磅研究成果，发现在小鼠生命早期，清除表达p16的衰老细胞可以延缓小鼠衰老症状的出现^[9]；到2016年，Baker团队又在《自然》发表了一项更震撼的研究成果，持续消除表达p16的衰老细胞可以延长自然衰老小鼠的健康寿命，并推迟自发性肿瘤的发生^[10]。

然而，有个问题一直萦绕在妙佑医疗国际研究人员的心头，那就是“表达p16的衰老细胞究竟是如何促进癌症发生和发展的”。

Darren J. Baker博士

为了回答这个问题，Baker团队在2016年研究的基础上开展了本次的研究。

他们先证实清除表达p16的衰老细胞确实可以推迟肿瘤的形成，随后他们进一步确定促进肺癌形成的衰老细胞其实是一群特殊的衰老巨噬细胞。这群衰老的巨噬细胞不仅表现出了促进肿瘤进展的特征，还大量聚集在肺肿瘤里面，而且仅仅清除这群衰老的巨噬细胞就足以抑制肺癌的形成。

以上结果说明，就是这群衰老的巨噬细胞促进了肺癌形成。Baker团队还找到了背后的原因：原来这群衰老的巨噬细胞不仅不抗癌，反而会抑制细胞毒性T淋巴细胞的抗癌活性。至此，我们总算对衰老细胞促癌的原因有个基本的认知了。

不过，有些读者可能要问了，这些在细胞和小鼠中发现的现象，在人体内存在吗？答案是肯定的。

Baker团队分析了没有治疗过的早期肺癌患者肿瘤样本，发现那群衰老的巨噬细胞确实存在于人早期肺癌的肿瘤之中。这就意味着，在小鼠体内发现那套机制，在人体内大概率也是存在的。

至于肿瘤内衰老巨噬细胞的来源，Baker团队推测，有可能是癌前细胞与巨噬细胞之间的相互作用，引发了巨噬细胞的衰老。关于这一点，他们后续还会做更深入的研究。

总结来说，妙佑医疗国际的Baker博士及其同事发现了一个会促进肺癌发生发展的免疫细胞亚群，并证明在肿瘤发生的早期阶段清除这些细胞可能是一种有效的抗癌措施，这为癌症的治疗提供了新的治疗思路。

未来，在妙佑医疗国际的科学家不断地努力之下，我们或许能找到更有效的癌症治疗，甚至预防方法。

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参考来源

[1]Prieto, L. I., Sturmlechner, I., Graves, S. I., Zhang, C., Goplen, N. P., Yi, E. S., Sun, J., Li, H., & Baker, D. J. (2023). Senescent alveolar macrophages promote early-stage lung tumorigenesis. Cancer cell, S1535-6108(23)00171-X. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.05.006

[2]https://discoverysedge.mayo.edu/2023/06/01/study-finds-senescent-immune-cells-promote-lung-tumor-growth/

[3].Xue W, Zender L, Miething C, et al. Senescence and tumour clearance is triggered by p53 restoration in murine liver carcinomas. Nature. 2007;445(7128):656-660. doi:10.1038/nature05529

[4].Kang TW, Yevsa T, Woller N, et al. Senescence surveillance of pre-malignant hepatocytes limits liver cancer development. Nature. 2011;479(7374):547-551. doi:10.1038/nature10599

[5].Prieto LI, Graves SI, Baker DJ. Insights from In Vivo Studies of Cellular Senescence. Cells. 2020;9(4):954. Published 2020 Apr 13. doi:10.3390/cells9040954

[6].Sturmlechner I, Zhang C, Sine CC, et al. p21 produces a bioactive secretome that places stressed cells under immunosurveillance. Science. 2021;374(6567):eabb3420. doi:10.1126/science.abb3420

[7].Tasdemir N, Banito A, Roe JS, et al. BRD4 Connects Enhancer Remodeling to Senescence Immune Surveillance. Cancer Discov. 2016;6(6):612-629. doi:10.1158/2159-8290.CD-16-0217

[8].Baker DJ, Perez-Terzic C, Jin F, et al. Opposing roles for p16Ink4a and p19Arf in senescence and ageing caused by BubR1 insufficiency. Nat Cell Biol. 2008;10(7):825-836. doi:10.1038/ncb1744

[9].Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, et al. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature. 2011;479(7372):232-236. doi:10.1038/nature10600

[10].Baker DJ, Childs BG, Durik M, et al. Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 2016;530(7589):184-189. doi:10.1038/nature16932

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