免疫力强，PD(L)1应答反而差？！

原创 谷语 闲谈 Immunology 2023-08-14 08:16 发表于上海

女性自发（非药物诱导）抗肿瘤免疫强，但是对PD(L)1应答差，背后的原因是什么？

性别影响癌症免疫治疗

性别影响免疫系统的发育和功能。女性比男性对包括COVID-19在内的多种病原体感染更具抵抗力（抗感染免疫，女性强于男性！）。相反，大多数自身免疫性疾病在女性中更为常见。

一般来说，在女性中观察到吞噬细胞对toll样受体（TLR）触发器的反应更好。巨噬细胞和树突状细胞中干扰素的产生通常与1型免疫有关，而女性的干扰素产生高于男性。女性对各种抗原（包括许多疫苗）有更好的B细胞应答。

个体的年龄和生殖状况会显著影响性别相关免疫应答。女性的性激素状态变化与月经周期、怀孕和绝经状态有关，免疫系统也会出现周期性或不可逆变化。在男性中，随着年龄的增长，睾酮循环水平的逐渐降低也与免疫系统的相关改变有关。

抗肿瘤免疫应答的性别相关性是通过激素、基因、行为、微生物组之间的复杂相互作用，从而影响天然免疫、适应性免疫功能以及免疫逃避机制。这些复杂的相互作用最终影响免疫检查点抑制剂等抗肿瘤免疫疗效和毒性。

性别调节抗癌免疫应答

影响ICI的疗效

近年来，人们已经认识，患有不同类型肿瘤的女性和男性，自发（即非药物诱导）抗癌免疫反应的分子机制的差异。对癌症基因组图谱（TCGA）中包含的数百名癌症患者的肿瘤进行的计算分析表明，女性患者的肿瘤在肿瘤进展的早期可能会经历更强的免疫编辑过程。与男性的肿瘤相比，女性的肿瘤倾向于积累突变，这些突变不能由其特定的MHC-I和MHC-II分子有效递呈，这很可能是由于基于免疫的更强，消除携带良好突变的癌细胞的结果。

年轻女性有最强自发抗肿瘤免疫应答，使她们诊断的肿瘤对免疫系统更加不可见，反而难以用ICB治疗。在另一个极端，老年男性的自发抗肿瘤免疫应答最弱，使他们诊断出的肿瘤对免疫系统更可见，在ICB刺激时更容易攻击肿瘤。（Strength of immune selection in tumors varies with sex and age， Nat. Commun. 2020）

在一项随机临床试验（RCTs）的meta分析中，将ICIs作为单一疗法与免疫疗法以外的标准治疗进行了比较，我们发现，在分析的20项RCT中，有19项在男性中观察到的生存获益大于女性，与癌症类型、治疗线或ICI类型（即抗PD1或抗CTLA4药物）无关。获益差异的大小与临床相关：男性死亡风险的汇总降低是女性的两倍。（J. Natl. Cancer Inst. 111, 772–781. https://doi.org/10.1093/jnci/djz094.）

Kevin Litchfield等在cell上发文，进一步证明了性别调节免疫对 ICI 的反应方面所发挥的显着作用。作者利用机器学习算法分析了1008名接受ICI治疗的几种晚期肿瘤患者的临床和多维分子数据，以识别和验证综合评分，该评分整合了12种生物标志物，对免疫治疗的反应具有很强的预测价值。

男性与肿瘤类型的更高治疗反应显着相关，独立于评估的所有其他肿瘤分子特征，包括总肿瘤突变负荷（TMB）及其克隆和亚克隆成分，TIL的丰度，先前建立的免疫基因表达特征，以及已知介导免疫治疗耐药性的肿瘤遗传和表观遗传改变。

鉴于免疫系统性别二态性的复杂性，女性有可能从 ICI 以外的免疫治疗方法中获得更大的益处。

除了疗效外，免疫治疗相关毒性也被证明受性别影响。对 SWOG 癌症研究网络进行的前瞻性试验中报告的所有不良事件 （AE） 的系统评价，结果显示，女性发生严重毒性的风险比男性高 49%。此外，对接受抗 PD（L）1 或抗 CTLA-4 药物治疗的几组晚期 NSCLC 或黑色素瘤患者的回顾性分析表明，女性比男性更容易发生所有级别的免疫相关AE，尤其是肺炎和内分泌疾病，并且更有可能接受全身性类固醇治疗 irAE。女性ICI的耐受性似乎受到绝经状态的影响：绝经前女性发生irAE的风险明显高于绝经后女性和男性。

性别抗肿瘤免疫差异的分子机制

AR诱导T细胞的耗竭表型，并下调TNF、IFN-g和颗粒酶B，导致功能失调的抗肿瘤免疫反应。

雌二醇通过ERa诱导TAMs向免疫抑制的M2表型极化，以牺牲抗肿瘤的M1表型为代价，导致功能失调的细胞毒性T细胞抗肿瘤反应。这种作用被SERD氟维司群逆转，以及巨噬细胞特异性消耗恢复。

在雌性哺乳动物细胞中，两条X染色体中的一条被随机失活。在某些情况下，X-连锁基因可以逃脱X失活，导致在女性细胞中的表达水平高于男性细胞。代表性的x-连锁免疫相关基因：FOXP3、TLR7、TLR8和IL2RG。

在患有癌症的男女之间，几种调节免疫反应的行为和环境因素的暴露是不平衡的。其中一些癌症的影响在男性和女性癌症患者中可能是不同的：在接受抗PD(L)1治疗的男性中，较高的BMI值比较低的BMI值与更长的生存率相关，但在女性中并非如此。

在男性和女性癌症中，葡萄糖代谢可能通过不同的途径进行。男性和女性癌细胞中的葡萄糖代谢可能不同。在男性癌细胞中，能量（ATP）通常是葡萄糖通过糖酵解途径分解，将丙酮酸进入三羧酸循环，然后氧化磷酸化。癌细胞倾向于将丙酮酸转移到乳酸上，乳酸可以在血液中循环并进入其他癌细胞。这些过程在男性癌症中比女性(例如在非小细胞肺癌（NSCLC）中更为普遍，因为葡萄糖转运体1(GLUT1）的高表达，乳酸-乳酸丙酮酸转换酶（乳酸脱氢酶（LDH），其LDHB亚基在男性神经胶质瘤中较高）和乳酸转运体（单羧酸转运体4（MCT4），在男性黑色素瘤中较高）。

相比之下，在女性中，葡萄糖代谢的中间产物可能优先转移到能量效率较低的磷酸戊糖途径（PPP），产生抗氧化剂NADPH。

免疫因性别不同。女性比男性有更大的适应性和先天免疫反应。这些赋予了更大的抗病毒T细胞免疫和抗癌反应。更有效地解决女性炎症可以保护她们免受慢性炎症相关癌症的影响。此外，女性微生物群改善了对抗癌免疫疗法的反应。另一方面，男性被致病体感染的风险更高，因此患感染相关癌症的风险更大。

简评：性别差异通过多种机制产生的自发免疫应答差异，以及对免疫治疗应答的差异，毒性的差异，这些都会影响最终治疗效果。