最新进展！这些曾无“药”可用的肺癌患者，将迎来新的治疗曙光！

科普君

来源:觅健 2023-06-12 14:35:37

995阅读

关键词：小细胞肺癌靶向治疗化疗免疫治疗

“小细胞肺癌有没有靶向药物可以用？”是很多小细胞肺癌患者都非常关心的问题。

小细胞肺癌的全身治疗方案除了放化疗外，还有免疫治疗、抗血管生成治疗等，但令人遗憾的是，小细胞肺癌的突变率非常低，截止目前为止，几乎没有靶向药可以使用。因此人们称它为一种被靶向治疗时代遗忘的肺癌。

不过，科学家一直都没有放弃在小细胞肺癌中寻找到可以精准靶向治疗的靶点。皇天不负有心人，近年来随着医学的发展，曾被靶向治疗遗忘的小细胞肺癌，如今已经有了众多在临床研究探索中的新药，并有望迎来第一款靶向药。

图片来源：摄图网

小细胞肺癌“破局者”的折戟沉沙

实际上，在 “免疫治疗时代”到来之前，小细胞肺癌的靶向治疗曾短暂地出现过一丝曙光。

研究发现，DLL3在小细胞肺癌中高表达（约85%），而在正常组织中很少表达，另外，DLL3与肿瘤的进展相关，也与临床预后较差相关，这使得DLL3成为了小细胞肺癌靶向治疗中具有巨大潜力的靶点之一^[1]。

基于该靶点，一款名为Rova-T的药物率先在2016年的ASCO（美国临床肿瘤学会）大会上崭露了头角。Rova-T是一款抗体偶联药物（ADC），它一端为针对DLL3的IgG1单抗，另一端偶联的是细胞毒药物，因而可起到精准识别DLL3高表达的癌细胞，从而释放细胞毒药物来杀伤癌细胞的作用^[2]。

一项Ia/b临床研究显示，Rova-T在3线小细胞肺癌伴有DLL3高表达的10例患者中获得了70%的客观缓解率（ORR），并且至少4个人的总生存期（OS）超过了6个月（分别是8，15，18和18个月），安全性数据也显示，该药物的安全性良好^[2]。当年，凭借着这些亮眼的数据，Rova-T被称为小细胞肺癌治疗领域的“破局者”，因为它可能会撼动三十年如一日的以化疗为主的小细胞肺癌治疗格局。

然而，这个“破局者”却在后续的临床研究中连续遭遇了滑铁卢：在晚期二线小细胞肺癌患者的III期研究显示，与化疗组相比，Rova-T组的总生存率甚至更低^[3]；在晚期一线治疗小细胞肺癌的III期研究也显示，该药物没有显示出比安慰剂更长的无进展生存期（PFS）^[4]。

后来，该药物终止了相应的研发进程。虽然Rova-T的研发以失败告终，但正所谓“折戟沉沙铁未销”，它的失败并没有打击到科学家的信心，甚至让众多科学家注意到了DLL3这一靶点，并认为这一靶点将会为小细胞肺癌的靶向治疗带来希望。

一种新型DLL3靶向药物，连接癌细胞和T细胞的“智能手铐”

随后，一款名为Tarlatamab的DLL3靶向药新星冉冉升起，逐渐抢走了以往在Rova-T上的风头。

在以往的抗癌治疗中，靶点都瞄准癌细胞本身，但是Tarlatamab是一种双特异性T细胞衔接器（Bispecific T cell Engager，简称BiTE）药物，具有两种关键性结构，既可靶向DLL3，又可靶向CD3的双抗药物。其中，CD3抗原是T细胞表面的重要标志，是激活T淋巴细胞产生免疫应答的基础^[5]。也就是说，Tarlatamab既能瞄准癌细胞，也能瞄准免疫细胞，它就像一个能精准识别犯人和警察的“智能手铐”一样，能同时拷住癌细胞和T淋巴细胞，它强硬地地把T细胞和癌细胞“拷”在一起后，会同时引起T细胞活化、增殖从而发挥更强的抗肿瘤活力，以及让癌细胞出现裂解、死亡^[5]。

图片来源：参考文献[5]

最近，Tarlatamab的I期临床研究发表于国际顶级期刊JCO上。该研究共纳入了107例晚期小细胞肺癌患者，这些患者既往接受过抗肿瘤治疗的中位线数为2，约半数的患者既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。研究结果显示^[1]：

Tarlatamab单药治疗确认的ORR为23.4%，其中包含两例完全缓解（CR）的患者，疾病控制率（DCR）为51.4%；
中位缓解持续时间（DOR）为12.3个月，中位PFS为3.7个月，中位OS为13.2个月；
在安全性方面，任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生率为90.7%，最常见的是细胞因子释放综合征（CRS）、发热和便秘。所有CRS相关的毒性都是可逆的。

此外，在脑转移的控制方面，Tarlatamab也带来了希望。2023年ASCO会议上公布的数据显示，基线存在脑转移和无脑转移患者的数据如下^[6]：

ORR分别为19.6%和25.0%，DCR分别为58.7%和50%；
DOR分别为14.9个月和13.0个月，PFS均为3.7个月，OS则分别为13.2个月和15.5个月。

目前，Tarlatamab已获得国家药监局药品审评中心（CDE）临床试验的默示许可，三个受理号的适应症皆是“拟用于接受含铂一线化疗后的复发性小细胞肺癌受试者”^[7]。也就是说，我国接受过含铂一线化疗后复发的小细胞肺癌患者，如今可以在国内申请Tarlatamab的临床试验了。

图片来源：CDE官网

仰望星空、脚踏实地，盘点现阶段小细胞肺癌治疗

根据最近的这项临床研究，我们可以看到，小细胞肺癌的DLL3靶向药物有着极大的前景，但除了仰望星空外，我们还要脚踏实地用现阶段最好的抗癌武器进行治疗。那么在靶向药获批及临床运用前，小细胞肺癌患者的抗癌武器还有哪些呢？

近年来，免疫治疗在小细胞肺癌的治疗领域发展迅猛，其中，在广泛期小细胞肺癌的一线治疗中，国内已有4种免疫联合化疗的方案在中国获批上市，为不少患者带来了生存新希望^[8-11]：

图片来源：觅健整理

除此之外，根治性手术治疗、放化疗和抗血管生成药物等在局限期小细胞肺癌的治疗当中也发挥着不可忽视的作用：

在可手术局限期小细胞肺癌中，根治性手术仍然是主流治疗方式，同时这类患者在术后也推荐辅助治疗，如辅助化疗、胸部放疗或预防性脑部放疗等；
不可手术局限期小细胞肺癌中，则以化疗作为主流，同时根据具体情况结合放疗或介入治疗等。

总结

随着新靶点的不断发现和新药物的不停探索，当前，针对DLL3靶点的药物数量已呈井喷式发展，除了本文提到的ADC药物Rova-T和双抗药物Tarlatamab，还有单抗、CAR-T等也在探索当中。

近年来的免疫治疗也迅猛发展，国内已有4种免疫治疗方案可以选择，早已改变小细胞肺癌过去以化疗为主的治疗格局。相信小细胞肺癌患者在不久的将来不仅拥有更多的选择，也会迎来越来越多好的治疗方法和药物。

参考文献

[1]Paz-Ares L, Champiat S, Lai WV, et al. Tarlatamab, a First-in-Class DLL3-Targeted Bispecific T-Cell Engager, in Recurrent Small-Cell Lung Cancer: An Open-Label, Phase I Study. J Clin Oncol. 2023;41(16):2893-2903.
[2]Safety and efficacy of single-agent rovalpituzumab tesirine (SC16LD6.5), a delta-like protein 3 (DLL3)-targeted antibody-drug conjugate (ADC) in recurrent or refractory small cell lung cancer (SCLC). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr LBA8505)
[3]Blackhall F, Jao K, Greillier L, et al. Efficacy and Safety of Rovalpituzumab Tesirine Compared With Topotecan as Second-Line Therapy in DLL3-High SCLC: Results From the Phase 3 TAHOE Study. J Thorac Oncol. 2021;16(9):1547-1558.
[4]Johnson ML, Zvirbule Z, Laktionov K, et al. Rovalpituzumab Tesirine as a Maintenance Therapy After First-Line Platinum-Based Chemotherapy in Patients With Extensive-Stage-SCLC: Results From the Phase 3 MERU Study. J Thorac Oncol. 2021;16(9):1570-1581.
[5]Tendler S, Rudin CM. Tarlatamab: New Star on the Horizon for Small-Cell Lung Cancer?. J Clin Oncol. 2023;41(16):2877-2880.
[6]Tarlatamab in small cell lung cancer (SCLC): Safety and efficacy analyzed by baseline brain metastasis. J Clin Oncol. 2023 41:16_suppl, 8582-8582
[7] https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d
[8]Cheng Y, Han L, Wu L, et al. Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022;328(12):1223-1232.
[9]Wang J, Zhou C, Yao W, et al. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(6):739-747.
[10]Liu SV, Reck M, Mansfield AS, et al. Updated Overall Survival and PD-L1 Subgroup Analysis of Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Treated With Atezolizumab, Carboplatin, and Etoposide (IMpower133). J Clin Oncol. 2021;39(6):619-630.
[11]Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019;394(10212):1929-1939.

内容制作

封面图片：摄图网稿定设计

责任编辑：觅健科普君