一位觅友问到：晚期肝癌还有救吗？用什么治疗方式比较好？
当然有救！晚期肝癌患者仍然可以用靶向治疗、免疫治疗等方式。山东省肿瘤医院于金明院士曾表示，免疫联合是治愈癌症的未来方向。
肝癌是不可治愈的吗？显然不是。
对于早期肝癌，手术切除、肝移植或局部消融治疗依然具有一定的“根治性”[1]。但对于晚期肝癌患者来说，由于肿瘤可能已经发生转移，“治愈”就似乎成了不可能完成的任务。
靶向治疗曾经被寄予厚望。2007年，索拉非尼成为肝癌首个获批的一线治疗靶向药物。
自2018年后，更多靶向药物如仑伐替尼、阿帕替尼和多纳非尼等陆续上市。肝癌靶向药大盘点>>>肝癌靶向治疗大盘点：8种药物与常见副作用，收藏备用！
然而，靶向药耐药却成为了靶向治疗难以跨过的一道坎。
一直到免疫检查点抑制剂（ICIs）出现，治愈肝癌在理论上有了实现的可能。
以PD-1/PD-L1/CTLA-4单抗为代表的免疫检查点抑制剂并不是杀伤和抑制癌细胞，而是恢复人体免疫细胞的功能，使得人体的“生态环境”恢复平衡。当癌细胞不再处于优势地位，癌症也就痊愈了。
尽管免疫治疗属于新兴的治疗手段，但在免疫检查点抑制剂应用更早的黑色素瘤领域，已经产生了存活超过10年的“超级幸存者”。目前肝癌的系统抗肿瘤治疗，尤其是基于免疫检查点抑制剂的联合治疗，也已成为不可切除肝癌最常用和最主要的治疗手段[1]。
治愈癌症的希望，或许可以在免疫联合治疗方案中追寻。
免疫治疗和其他抗癌手段能擦出奇妙的火花，产生让人惊喜的协同效应。
目前，较为常用的免疫联合方案包括：免疫联合抗血管生成治疗、双免疫联合、免疫联合局部治疗、免疫 抗血管生成 局部治疗三联方案等。
单一免疫治疗晚期肝癌并不理想。多项临床试验表明，PD-1 单抗单药治疗晚期肝癌的总体生存时间（OS）与索拉非尼无显著性差异[2]。
2020年，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合用药（T A）作为肝癌免疫一线联合用药，被FDA批准用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝癌患者，是全球首个获批的肝癌免疫联合疗法，并被NCCN肝癌指南推荐为首选方案，获CSCO肝癌指南Ⅰ级推荐。
据IMbrave150 全球多中心Ⅲ期研究结果显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的中位生存时间和无进展生存期较索拉非尼组均有明显延长，死亡风险降低 34%，疾病进展风险降低 35%。
对于中国亚群人群，联合治疗组患者也有明显临床获益：与索拉非尼相比死亡风险降低 47%，疾病进展风险降低 40%[3]。
“T A”疗法为中晚期肝细胞癌治疗打开了崭新的道路，堪称近十年来肝癌治疗的里程碑式研究。
今年1月底，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）联合阿帕替尼（艾坦®）（“双艾”组合）用于晚期肝细胞癌一线治疗。
这是中国首个获批的用于治疗晚期肝细胞癌的PD-1抑制剂与小分子抗血管生成药物组合，为晚期肝癌患者带来用药新选择。
此次获批是基于SHR-1210-Ⅲ-310研究结果[8]。研究显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼作为一线治疗可以显著延长晚期肝细胞癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
其中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月，中位总生存期（mOS）为22.1个月，将疾病进展或死亡风险降低 48.0%，患者死亡风险降低38%。
此外，联合治疗具有显著的生存获益和可耐受的安全性，中位总生存期（OS）达到22.1个月，为目前晚期肝癌一线治疗最长OS获益组合。
为什么靶免联合治疗的效果好呢？
因为肿瘤的生长是通过操控血管系统、免疫系统、促进慢性炎症等多方面，来维持其生长与侵袭所需要的免疫抑制微环境。而抗血管生成靶向药和免疫治疗都能够作用于肿瘤微环境[4]，且已有不少研究证据表明，两者具有一定的协同抗肿瘤作用。
局部治疗是中晚期肝癌治疗的重要手段。
多项指南推荐局部治疗联合系统抗肿瘤治疗，包括分子靶向药物、免疫治疗等，以进一步提高临床疗效[1]。
2022年ASCO会议上，来自复旦大学附属中山医院放疗科团队进行了一项新研究，采用定体定向放疗（SBRT）联合信迪利单抗，纳入了寡转移（转移灶或复发灶数目 ≤5）的肝癌患者。
研究发现，这项联合方案的1年无进展生存时间（PFS）达到了70%，局部控制率极好，客观缓解率（ORR）高达96%[5]！
这个临床数据的披露，无疑为肝癌患者，尤其是寡转移的肝癌患者们，打开了一扇全新的抗癌治疗大门！
双免疫联合方案可以说是肝癌领域的一大热点。
2022年10月21日，美国药品监督管理局（FDA）批准了度伐利尤单抗联合替西木单抗用于晚期肝细胞癌（uHCC）的一线治疗，该方案成为首个获批肝癌一线治疗的双免疫治疗方案。
FDA的批准是基于Ⅲ期临床研究HIMALAYA的阳性结果。研究结果显示：双免疫治疗组相比索拉非尼组的总生存期（OS）具有统计学意义的临床获益，中位OS为16.4 VS 13.8个月。
并且，双免联合治疗在远期OS上也展现出了持久的获益，2年OS率为 40.5% ，3年OS率为 30.7%[6]。
这一“双免疫”治疗方案利用CTLA-4抑制剂与PD-L1抑制剂的独特组合潜力来增强针对癌症的免疫反应，“强强联合”提高了整体疗效。
PD-L1 抑制剂联合 CTLA-4 抑制剂，可以有效激活 T 细胞杀伤肿瘤，促使癌细胞发生免疫原性死亡，最终达到促进肿瘤消退的目的[2]。
此外，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O Y方案）已获批应用于晚期肝癌的二线治疗。
期待未来有更多双免疫方案研究结果，能帮助肝癌患者实现更好的长期生存获益。
三联疗法也给晚期肝癌治疗带来了许多的新突破，尤其是在降期转化、帮助部分中晚期肝癌患者重获“治愈”性机会方面显示出了不错的潜力。
在往期我们已经做了汇总，大家可以点击查看>>>突出重围！这些创新疗法为肝癌患者带来更多“治愈”可能
除了以上我们提到的几种免疫联合疗法以外，还有肿瘤疫苗、TIL疗法、溶瘤免疫疗法等其他免疫疗法正在寻求突破，有望加入免疫联合之中。
肿瘤疫苗：肝癌疫苗旨在诱导机体产生针对肝癌抗原的免疫应答，主要包括抗原肽疫苗和 DC 疫苗[2]。尽管当前临床试验缺乏令人满意的效果，不过患者个体化特异性的多靶点抗原肽疫苗或DC疫苗仍是治疗肝癌的一种有前途的策略。
TIL 治疗：是在体外将肿瘤中分离出来的淋巴细胞加入 IL-2 刺激增殖并回输患者体内。TIL 治疗的可行性在原发性肝癌患者的Ⅰ期临床试验中得到证实[7]。
溶瘤免疫疗法：利用溶瘤病毒能在肿瘤内复制并特异性攻击肿瘤的特点来抗肿瘤。目前，溶瘤病毒 JX-549 已进入肝癌临床研究阶段[2]。
相信肝癌治疗的未来必定是一片光明。
确诊肝癌虽然不幸，但不代表没有生存希望。目前肝癌的治疗手段越来越多，不少觅友也反应，不仅生存期延长，生活质量也逐渐提高。
因此，抗癌路上不放弃，多学习新的资讯、学会用医保、参加临床试验等都是重要的抗癌攻略。
温馨提示：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。
责任编辑：觅健科普君
参考来源：
[1]国际肝胆胰协会中国分会, 中华医学会外科学分会肝脏外科学组, 中国临床肿瘤学会(CSCO) 肝癌专家委员会. 肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2023版)[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22 (3): 293-315. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20230310-00103.
[2]魏瑗，陈东萍，吴锐奇，王许燕，邝栋明.肝细胞肝癌免疫微环境与治疗研究新进展[J].药学进展，2022, 46 (8): 588-602.
[3]原发性肝癌诊疗指南（2022年版).临床肝胆病杂志，2022,38（2）：306-321.
[4]牛志成,何东伟,汪治宇.抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2019,26(09):1012-1018.
[5]Yixing Chen, Ping Yang, Shisuo Du,et al.A phase II study of stereotactic body radiotherapy (SBRT) combined with sintilimab in patients with recurrent or oligometastatic hepatocellular carcinoma (HCC).2022ASCO. Abstract 4071.
[6]Kudo M. Durvalumab Plus Tremelimumab: A Novel Combination Immunotherapy for Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer. 2022 Feb 18;11(2):87-93.
[7]Yoon J S, Song B G, Lee J H, et al. Adjuvant cytokine-induced killer cell immunotherapy for hepatocellular carcinoma: a propensity scorematched analysis of real-world data[J/OL]. BMC Cancer, 2019, 19(1): 523[2022-06-29]. https://bmccancer.biomedcentral.com/ articles/10.1186/s12885-019-5740-z
