The Lancet社论|早期乳腺癌化疗：多多益善吗？

The Lancet 稻草人学习笔记 2023-04-18 09:00 发表于北京

《The Lancet》于2023年4月15日发表了EBCTCG的meta分析《Anthracycline-containing and taxane-containing chemotherapy for early-stage operable breast cancer: a patient-level meta-analysis of 100 000 women from 86 randomised trials》，同期发表了社论《Chemotherapy for early-stage breast cancer: the more the better?》

乳腺癌是全世界女性中最常见的恶性肿瘤，早期乳腺癌的治疗降级一直是一个有争议的话题。保乳手术逐渐取代了乳房切除术，新辅助全身治疗后影像引导下真空辅助核心活检病理完全缓解的患者无需再进行乳房手术，具有良好的效果前哨淋巴结活检，而不是腋窝淋巴结清扫，是临床淋巴结阴性乳腺癌的标准治疗，一些淋巴结阳性的患者也不需要进一步手术化疗大大降低了早期乳腺癌的复发和死亡风险，但它会引起短期和长期的副作用。

在激素受体阳性肿瘤、人表皮生长因子受体2 (HER2)阴性肿瘤和低复发评分的患者中，除了有淋巴结受累的个体，多基因检测已被用于避免化疗。

十多年来，蒽环类和紫杉烷的联合使用一直被认为是治疗早期乳腺癌的最佳化疗方案。然而，由于蒽环类药物的毒性，非蒽环类方案，如多西他赛+环磷酰胺治疗HER2阴性乳腺癌，紫杉醇+曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌，已在临床指南和最新的国家综合癌症网络指南(4.2022版)中被推荐为首选方案。

在《柳叶刀》杂志上，早期乳腺癌试验专家合作小组报告了一项患者水平的荟萃分析，涉及86项随机试验中10万名女性，研究了蒽环类和含紫杉烷的化疗对早期可手术乳腺癌的益处和风险，重点是比较紫杉烷为基础的方案与不含蒽环类的试验复发率降低约14%(复发率比[RR] 0.86, 95% CI 0.79 ~ 0.93;p=0.0004)，与不使用蒽环的紫杉烷方案相比，相当于10年复发风险的绝对降低了2.6% (95% CI 0.9-4.2)。10年乳腺癌死亡率降低了1.6%(1.0 - 1.1)。蒽环类联合紫杉烷联合治疗方案的复发率降低更大(RR 0.58, 0.47 - 0.73;P <0.0001)优于序贯蒽环类+紫杉烷方案(0.94,0.83-1.06;P =0.30)，因为同期方案中蒽环和紫杉烷的累积剂量较高。与未使用紫杉烷的蒽环类治疗方案相比，蒽环类治疗方案的复发率平均降低13%(0.87,0.82 - 0.93;P < 0.0001)，这意味着添加紫杉烷后，10年复发风险绝对降低了3.3%(1.3 - 5.3)，10年乳腺癌死亡率绝对降低了3.6%(1.8 - 5.4)。与所谓的“less is more”的概念相比，结果显示，蒽环类药物和紫杉烷联合使用比蒽环类药物或紫杉烷单独使用更有效，并且被分配到更高累积剂量和更强剂量计划的女性在乳腺癌复发和死亡率方面有更大的降低。

多年来，局部治疗的降级一直是治疗研究方向，而在早期乳腺癌的全身治疗中，升级已变得更加普遍。在激素受体阳性肿瘤患者的内分泌治疗中，建议有化疗适应症的绝经前妇女或年龄小于35岁的妇女抑制卵巢功能。内分泌治疗的标准疗程已从5年延长至5 - 10年，并建议对高危患者添加CDK4/6抑制剂(abemaciclib)。对于抗HER2辅助治疗，推荐方案已从曲妥珠单抗发展到双HER2阻断策略(帕妥珠单抗+曲妥珠单抗)，并发展到T-DM1强化治疗或neratinib延长辅助治疗。

在考虑EBCTCG荟萃分析结果是否支持临床实践中的化疗升级时，应认识到一些局限性。首先，在试验设计中存在一些可能混淆治疗效果的异质性，包括不同的紫杉醇(紫杉醇或多西紫杉醇)和蒽环类药物(阿霉素或表阿霉素)、给药计划(同时或连续)、累积剂量、给药频率、治疗持续时间以及同时使用非蒽环类药物(环磷酰胺、卡培他滨或卡铂)。因此，这些基于一系列试验比较的结果应谨慎解释。其次，在化疗升级时需要仔细考虑益处与毒性的平衡。根据结果，同时使用紫杉烷和蒽环6个周期似乎是获得最佳生存效益的首选方案，与患者年龄或肿瘤特征(包括大小、分级、淋巴结受累率、激素受体状态或HER2表达)无关，具有相似的比例减少。然而，即使对于高危患者，连续使用紫杉烷和蒽环类药物也是指南推荐的选择。虽然早期乳腺癌试验合作小组的荟萃分析显示，治疗组之间在新发非乳腺癌原发癌症的总体发病率和无复发死亡(包括心血管疾病或其他原发癌症)方面没有显著差异，但没有关于非致命毒性和生活质量的个体患者水平的数据。

对于女性常见癌症乳腺癌，医疗提供者应权衡治疗益处与短期和长期风险这项荟萃分析的结果具有重要的临床意义。对于有足够的复发风险，并且足够适合接受化疗的患者，可以建议紫杉烷和蒽环类联合治疗，以达到降低乳腺癌复发和死亡率的最佳效果。然而，一种化疗方案不能适用于所有亚型的乳腺癌。特别是，随着抗HER2治疗的升级，将有必要进行前瞻性研究，以验证在这种情况下化疗越好越好。