Nat Cancer | ER+乳腺癌不同亚型的免疫图谱

原创 一只鱼 BioArtMED 2023-04-06 14:30 发表于四川

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撰文 | 一只鱼

在过去的十年中，免疫疗法已经彻底改变了许多肿瘤类型的治疗方法和结果，如黑色素瘤，头颈癌和非小细胞肺癌。但是，免疫疗法对乳腺癌的效果却非常有限，只能对一小部分患者产生有限的疗效，并且几乎完全局限于晚期、重度预处理或三阴性乳腺癌（TNBC）亚型。雌激素受体阳性（ER+）的乳腺癌患者大约占所有乳腺癌患者的70%，并且由两种组织学亚型组成，其中85%-90%是浸润性导管癌（IDC），10-15%是浸润性小叶癌（ILC），但是人们目前对这两种ER+的乳腺癌的免疫学特征却知之甚少。

2023年3月16日，来自美国匹兹堡大学的Dario A. A. Vignali和Steffi Oesterreich研究团队在Nature Cancer上发表题为Immune landscape in invasive ductal and lobular breast cancer reveals a divergent macrophage-driven microenvironment 的文章，对94个IDC和87个ILC肿瘤进行了表型、转录组和功能分析，发现巨噬细胞是浸润肿瘤的最主要细胞类群，也是IDC和ILC之间转录水平差异最大的细胞类群，在IDC患者中，巨噬细胞和T细胞的互作与更长的无病生存期相关。

为了研究浸润ER+乳腺肿瘤的关键免疫细胞类型，研究人员利用确诊IDC和ILC的未受过治疗的患者手术后的肿瘤组织、癌旁组织和外周血样本，与乳房缩小术得到的非肿瘤组织进行比较，发现69%的ER+乳腺肿瘤（37/53）中免疫细胞增加，并且与ILC患者相比，IDC患者肿瘤浸润的免疫细胞更多，B细胞、CD4+常规T（Tconv）细胞、CD8+ T细胞和调控性T（Treg）细胞水平相比癌旁组织上升，并且CD4+ Tconv和CD8+ T细胞是最主要的免疫细胞类群，T细胞主要是效应型或效应记忆型，在髓系细胞类群中，巨噬细胞占大部分，然后是树突细胞（DC）和髓系来源的抑制细胞（MDSC），并且与IDC患者相比，ILC患者肿瘤中M2型巨噬细胞更多。

接下来他们检测了IDC和ILC肿瘤中免疫细胞的空间分布，整体来看，ILC肿瘤具有更高比例的巨噬细胞，更少的CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和Treg细胞，并且IDC患者肿瘤中总的巨噬细胞数量与更好的预后相关，而在ILC中则没有这种相关性；而在IDC和ILC中，类M1型巨噬细胞与更长的无病生存期（DFS）显著相关；并且肿瘤微环境中，临近的细胞之间，如CD8+ T细胞、CD4+ T细胞和巨噬细胞之间会协同作用，促进有效的抗肿瘤免疫反应，与患者的生存期相关。

随后，他们通过转录组学分析揭示了巨噬细胞在IDC和ILC肿瘤微环境中的不同功能，巨噬细胞是IDC和ILC之间转录水平差异最大的细胞类群之一，ILC中T细胞相关通路显著富集，提示巨噬细胞和T细胞之间可能存在互作，但是这种互作与髓系细胞的免疫抑制相关，抑制T细胞的迁移和激活。总的来说，IDC肿瘤中包含转录水平上成熟的巨噬细胞类群，具有抗原呈递和促炎症激活的能力，而ILC肿瘤中的巨噬细胞更有可能是作为一种抑制T细胞的免疫抑制细胞。

肿瘤微环境中的巨噬细胞一般分为促肿瘤的类M2型和抗肿瘤的类M1型巨噬细胞，他们发现在IDC和ILC中，类M1型巨噬细胞都比类M2型巨噬细胞更多，而相比于IDC，ILC基质中类M2型巨噬细胞较为富集（这可能是巨噬细胞和ILC患者的无病生存期没有相关性的原因），IDC基质中存在更多的类M1型巨噬细胞，并且M2比M1的比例ILC比IDC更高。于是他们猜测肿瘤细胞可能可以促进巨噬细胞的极化，实验结果显示，相比于IDC，ILC肿瘤细胞可能促进巨噬细胞向促肿瘤的类M2型极化的潜力更强。

总的来说，这项研究揭示了ILC和IDC的免疫学特征，发现了巨噬细胞在ILC和IDC中的不同功能，为进一步研究IDC和ILC的免疫细胞动态提供丰富的资源，并提出巨噬细胞可能是靶向ER+乳腺癌的潜在靶点。