双膦酸盐类和地舒单抗的肾不良反应处理要点

突破号 临床用药评价 2023-03-26 08:46 发表于浙江

骨改良药物是一类旨在缓解因骨转移引起的骨相关事件（SREs）药物的总称。目前主要包括双膦酸盐类药物和地舒单抗。

双膦酸盐类药物目前已发展至第三代，第三代双膦酸盐延长了侧链，药物活性进一步增强，如加入饱和羟链的伊班膦酸钠和环状结构的唑来膦酸。

地舒单抗为一种完全人源化单克隆抗体（免疫球蛋白G２单抗），能特异性地与靶向核因子κＢ受体活化因子配体相结合，可以干扰RANKL蛋白活化。

骨改良药物可抑制破骨细胞介导的骨吸收作用，减少骨丢失，提高骨密度，进而减少骨转移引起的SREs的发生，其中，唑来膦酸对肿瘤细胞和破骨细胞均有促进凋亡、抑制增殖的作用，已有明确的循证医学证据表明，唑来膦酸可为乳腺癌患者带来生存获益。

随着骨改良药物用药时间的延长，一些患者逐渐出现了药物不良反应，主要包括颌骨坏死、低钙血症、流感样症状和肾不良反应等，严重时会给患者造成不良的影响。本文主讲肾不良反应的处理。

1、肾不良反应的发生率

（1）骨改良药物可直接或间接引起不同程度的肾脏损伤。

（2）一项中国乳腺癌骨转移患者长期（中位用药时间为36个月）服用双膦酸盐的研究显示，药物相关肾不良反应发生率为4.6%。

（3）一项双膦酸盐用于辅助治疗Ⅲ期乳腺癌的临床研究显示，接受唑来膦酸治疗的患者药物相关肾不良反应的发生率为8.8%，接受伊班膦酸治疗的患者为10.5%。

（4）一项中国乳腺癌骨转移患者长期使用唑来膦酸安全性研究显示，短期（≤24个月）使用唑来膦酸的患者，药物相关肾不良反应发生率为0.7%，长期（>24个月）使用唑来膦酸的患者为1.1%（P=0.676）。

2、肾不良反应的诊断及高危因素

（1）骨改良药物引起的肾不良反应多为急性肾损伤，包括急性间质性肾炎、急性肾小管坏死和肾小球病变等。

（2）急性肾损伤定义为不超过3个月的肾脏结构和功能的异常，可通过实验室化验、影像学检查和病理活检确诊。

（3）急性肾损伤常表现为肾功能在48 h之内急剧下降，诊断标准为至少2次血肌酐升高的绝对值＞0.3 mg/dl（临床用药评价公众号注：μmol/L与mg/dl两者之间的转换为1mg/dl等于88.4μmol/L）。

（4）肾不良反应一般发生于开始骨改良药物治疗后4.7-5.4个月。

（5）肾不良反应的发生风险随着输注速度的加快和剂量的增加而增加。发生肾不良反应的危险因素主要包括：年龄＞65岁、合并使用肾损伤药物（如非甾体抗炎药、顺铂）、多发性骨髓瘤患者、合并糖尿病或高血压等。肾小球滤过率＜60 ml/min时，发生急性肾功能不全的风险增加。

（6）肾不良反应临床表现轻重不一，早期可无明显临床症状，尿常规检查可发现蛋白尿和（或）管型尿，严重者可发生氮质血症、肾功能减退，甚至出现急性肾衰和尿毒症等。

（7）轻度肾不良反应多为可逆性损伤，严重者则为永久性损伤。因此建议骨改良药物治疗期间应密切监测尿常规和肾功能等。

3、肾不良反应的管理

（1）骨改良药物引起的肾不良反应是可以预防的。每次用药前进行评估，包括患者肾功能和有无肾脏相关基础性疾病。连续几次评估无异常可适当延长评估间期。根据肾小球的滤过率和蛋白尿情况，监测肾功能。临床上多用肌酐清除率来判断肾功能，肌酐清除率的正常值为80～120 ml/min。

（2）适当延长输注时间，定期检测肾功能相关指标，及时予以对症处理，必要时调整骨改良药物剂量，可降低肾不良反应发生率。双膦酸盐所致的急性肾损伤通过有效治疗多数是可以逆转的，少部分患者可能转为慢性肾病，因此，使用双膦酸盐时应避免与有肾不良反应的药物同时使用，并定期监测尿常规和肾功能。

（3）对于轻中度肾功能不全患者（肌酐清除率为30～80 ml/min），可根据血清肌酐清除率调整唑来膦酸剂量，使用帕米膦酸则无需调整剂量但建议输注时间应＞4 h；对于严重肾功能不全患者（肌酐清除率＜30 ml/min），不推荐静脉输注帕米膦酸或唑来膦酸治疗，伊班膦酸则需要减量至2 mg，每3-4周1次，并且每次输注时间应＞1 h。

（4）地舒单抗不经肾脏代谢，当患者出现肾功能下降时，应充分排查其他原因，无需立即调整地舒单抗的使用剂量。

（5）当发生抗肿瘤药物或骨改良药物相关的急性肾损伤时，若调整用药方案2周后肾功能相关指标仍未恢复者（除肌酐清除率下降外，还包括持续性蛋白尿或24 h尿蛋白定量＞1 g），提示患者已存在一定程度的肾脏损伤，应尽早去肾内科就诊，并进行早期干预。