优赫得DS8201(Enhertu)虽然中国获批上市国内用药还需等待

2023年2月24日，阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的注射用德曲妥珠单抗（商品名：优赫得）已获得中国国家药品监督管理局正式批准，本品单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。该适应症的获批，为国内HER2阳性晚期乳腺癌患者带来史无前例的强效治疗方案，将为成千上万的乳腺癌患者带来福音。 

T-DXd在国内的获批上市也标志着国内乳腺癌乃至抗肿瘤领域进入一个全新的变革浪潮，无论药物研发还是临床实践，终于正式迎来ADC药物时代！ 

一、DS8201(Enhertu)中国审批上市之路 

2022年3月21日，T-DXd国内上市申请获得NMPA受理； 

2022年4月1日，T-DXd拟纳入CDE突破性疗法认证药品目录； 

2022年4月12日，T-DXd正式获得CDE突破性疗法认证； 

2022年4月24日，T-DXd被纳入CDE优先审评品种； 

2023年2月24日，T-DXd正式获得NMPA批准上市。 

二、DS8201(Enhertu)优赫得特性说明 

T-DXd是采用独创的DXd-ADC平台研发的第一款新型ADC药物，在系列临床研究中展现出显著优于传统药物的疗效，这与其巧妙的结构设计和作用机制密不可分。T-DXd由与曲妥珠单抗氨基酸序列一致的单抗和高活性拓扑异构酶I抑制剂DXd通过稳定的可裂解连接子偶联而成[5-6]： 

1、对于抗体而言，偶联连接子和DXd并未影响单抗与HER2蛋白结合的亲和力以及其介导的抗体依赖性细胞毒作用（即ADCC效应）。 

2、T-DXd采用的是经典的链间半胱氨酸偶联技术，但通过巧妙的连接子优化，有效降低了其疏水性，实现单个ADC药物携带8个载药（即药物抗体比DAR为8）时的稳定性，从而不影响代谢速率，突破了传统ADC药物DAR仅为2-4的限制。 

3、另外，T-DXd采用强效拓扑异构酶I抑制剂--DXd作为载药，其抗肿瘤活性是SN38（伊立替康活性代谢产物）的10倍，约为传统化疗药物的1000倍。且与乳腺癌常用化疗药物以及以抗微管类药物作为载药的其他HER2靶向ADC药物的作用机制不同，能有效避免交叉耐药。 

4、不仅如此，DXd具有非常好的细胞膜渗透性，能穿透细胞膜进入临近的肿瘤细胞，发挥强效旁观者效应，从而具有更强和更广泛的抗肿瘤作用，如其在HER2低表达肿瘤中依然有效。

三、DS8201(Enhertu)优赫得 临床数据

优赫得（ENHERTU，注射用德曲妥珠单抗，Trastuzumabderuxtecan）是一款HER2靶向抗体偶联药物（ADC）。由稳定且可裂解的四肽连接子将人源化HER2免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）结合，是目前唯一药物抗体比（DAR）达到理论上最高值8:1的ADC，具备精准靶向和高效低毒的双重优势。 

此次获批基于DESTINY-Breast03临床研究结果，这是全球首个且目前唯一在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中头对头对比的ADC药物并取得阳性结果的随机、多中心、开放标签III期临床研究，其中亚洲患者占半数以上。根据该研究于2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的数据，与对照组相比，优赫得组的无进展生存期（PFS）具有统计学意义的显著改善，将患者疾病进展或死亡风险降低72%（风险比[HR]=0.28，95%置信区间[CI]:0.22-0.37；P=7.8X10-22）；此外，无论既往是否进行了抗HER2治疗、疾病史如何，所有亚组中优赫得治疗均能取得明显PFS获益。