CHMFL-26

有关HER2抑制剂及其耐药

HER2是一种受体酪氨酸激酶，通过与EGFR家族的其他成员（如EGFR或HER3）异源二聚而被激活；到目前为止，还没有发现它的可溶性配体。HER2基因扩增和突变与癌细胞转化/肿瘤发生密切相关。

尽管HER2靶向治疗显著改善了HER2阳性癌症的预后，但抗HER2治疗的使用仍然有限，其中一个原因是原发性或获得性耐药突变。例如，激酶结构域突变V777L和p95截断突变都会导致对曲妥珠单抗的耐药性，而L755S突变会导致对拉帕替尼的耐药性。HER3和下游PI3K/AKT信号的代偿性上调也有助于拉帕替尼和曲妥珠单抗的耐药性。

此外，小分子HER2抑制剂的副作用引起了人们的担忧。作为泛HER抑制剂，奈拉替尼在EGFR和HER2激酶之间表现出较差的选择性；奈拉替尼抑制正常组织中的EGFR，导致呕吐和腹泻等副作用。因此，临床仍然需要新的、克服耐药、更安全的HER2抑制剂。

有关不可逆HER2抑制剂CHMFL-26

CHMFL-26是科研团队在前期研究的基础上发现的一种能够有效克服HER2激酶耐药的不可逆抑制剂。在克服原发性耐药方面，CHMFL-26共价靶向HER2的半胱氨酸805，有效地克服了HER2 V777L、HER2 L755S、HER2外显子20插入和p95-HER2截断突变引起的耐药性.

在克服继发性耐药方面，目前临床使用的药物Lapatinib在长时间用药的情况下会引起由HER3激酶上调诱发的耐药，而化合物CHMFL-26在细胞水平和动物水平上均能够有效克服HER3上调导致的耐药。

此外，在细胞水平上，CHMFL-26可以剂量依赖地阻滞HER2阳性肿瘤细胞的周期并诱导这些细胞发生凋亡。

在小鼠的移植瘤模型上，研究人员发现CHMFL-26可以剂量依赖性地抑制肿瘤的生长。这些研究结果表明，CHMFL-26是一个针对HER2阳性及耐药突变肿瘤治疗的潜在化合物。 

该研究获得了国家自然科学基金、安徽省自然科学基金、中科院前沿科学重点研究计划、中科院青促会等项目的支持。