找到“护肝”基因突变，肝癌风险降低49%！

肝癌是致死率很高的疾病之一，诱发肝癌的因素有很多，例如肥胖、肝炎、糖尿病以及吸烟、喝酒等不良生活习惯，这让人们在日常生活中难免担心患上肝癌，尤其是已经患有肝病的患者，会更担心自己的健康情况。但是！如果你有了一种基因突变，这种担心便可以大大降低了！

近日，美国再生元制药公司在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了一项有关CIDEB的种系突变与肝脏疾病预防相关性的研究，研究发现CIDEB基因的变异有助于保护肝细胞健康，预防肝癌的发生。

肥胖和非酒精性脂肪性肝病患者都有发展为脂肪性肝炎和肝硬化的风险，但是这种风险具有非常大的个体差异性，那为什么会出现这样的现象呢？遗传因素起到关键作用^[3]。因此，这项研究从遗传差异入手，研究与肝脏疾病有关基因的罕见编码变异，了解这种变异性的遗传基础可能促进新的治疗和精准医学方法的发展。

这项研究使用多阶段方法，接下来我们就来看看每个阶段都探讨了哪些内容吧。

研究人员先筛选出与肝脏疾病相关的罕见蛋白编码变异。他们对542904例参与者（其中521835例为欧洲血统）进行了外显子组测序，以鉴定稀有编码等位基因集合中与肝脏表型相关的基因。对上述五十多万名参与者基因组中的每个基因进行了评估，分析了丙氨酸转氨酶（ALT，肝细胞损伤的标志物）水平与罕见编码基因的关联性，在这一阶段中，他们共筛选出20个具有相关性的基因。

他们使用另一个转氨酶--天冬氨酸转氨酶（AST），对第一阶段中发现的相关基因进行了验证，最后，20个基因中共剩下13个基因“幸存”。

参与者进一步包括来自马尔默饮食和癌症研究的28948名参与者，来自宾夕法尼亚大学的13418名参与者，以及来自西奈山的23849名参与者。对参与者的电子健康记录，肝脏组织病理学进行评估，分析了肝脏RNA测序以及涉及人HepG2和HuH-7肝癌细胞系的体外实验的数据，对患不同类型肝脏疾病的患者和健康对照进行研究比对，进一步表征了这些基因和肝病之间发现的关联。

最终研究发现，有5个基因在肝脏中均具有高特异性表达，分别是APOB、ABCB4、SLC30A10、TM6SF2和CIDEB。其中，前四个基因和之前的研究一致，它们的罕见编码变异与罹患肝脏疾病的风险增加相关，而CIDEB基因变异则具有保护肝脏的功能，且与降低肝病风险有关。

 大约每150人中就有1人（0.7%）携带CIDEB基因的预测功能缺失突变 错义突变，这种基因突变与丙氨酸转氨酶（ALT，肝细胞损伤的标志物）水平下降相关联。CIDEB突变的保护作用可能与减少脂肪变性的肝脏细胞中脂滴的积累和融合有关。

在携带罕见编码CIDEB突变的患者中，不同原因和严重程度的肝病患病的几率比非携带者低31%至54%，任何原因的肝硬化几率低50%，肝癌风险也降低了49%。

这项研究揭示了未来肝病治疗的新兴靶点，可以为肝癌患者的治疗带来希望。

不过，这项研究也具有一定局限性。因为这项研究的参与者主要为欧洲血统的人，因此，非欧洲血统的人，可能不成比例地受到肝病的影响，在这项遗传分析中相对代表性不足。因此，未来还需要在其他血统人群的大型队列中进行验证。

总而言之，该项大规模的研究证实了CIDEB中具有罕见种系突变的人对肝损伤和肝脏疾病具有实质性的保护作用，而且还会降低肝癌风险，相信随着进一步的研究，一定会带来治疗肝癌的曙光！