盘点15种四代靶向药，看谁能击破肺癌耐药困境！

EGFR靶向药被称之为“上帝赐给东方人的礼物”。

山西医科大学第二医院肿瘤科晋刚主任表示：EGFR突变在肺腺癌患者当中占比非常高，接近50%，如果是女性不吸烟的患者甚至能高达60%，而在欧美人群当中，这个突变的概率只有15%，这就意味着我们有更多的患者可以享受到靶向治疗。针对有EGFR突变的患者，选择EGFR靶向药治疗以后，患者的生存时间大幅延长，甚至翻倍；同时，生活质量也有明显的改善。

图1数据来源^[1-3]

中位生存期：比如共1000人参加临床试验，将每个人的生存时间按从小到大排名，第501人的生存时间为18个月，即表明该临床试验的中位生存期为18个月。

尽管EGFR靶向药让很多肺腺癌患者受益，但是，患者吃药一段时间后还是难逃“耐药”宿命，一旦耐药，病灶快速生长，癌症卷土重来，这时候四代EGFR靶向药就成了“众望所归”。

近日，觅健科普君在找资料的时候发现了目前在研的第四代EGFR靶向药已经多达15种！虽然还未获批上市，但也是新曙光将现，觅友们可以先睹为快，看完后科普君还会在第二部分介绍当前EGFR耐药后的治疗建议，帮助大家击破耐药焦虑！

图2

从图片上大家可以发现目前EGFR靶向药主要有8种，适合不同的患者。

一线治疗吃一代或者二代耐药后，60%的患者重新基因检测后会出现T790M突变，可以换成三代。一线治疗吃三代奥希替尼耐药，虽然当前也有治疗方式（第二部分会详细介绍），但比较棘手，因为有将近67%的突变情况是未知的^[4]。

图3，图片来源^[4]

在这些EGFR耐药原因背景下，开发第四代 EGFR 靶向药就显得非常重要。下面15种EGFR在研靶向药谁能有望成为第一个获批的四代 EGFR 靶向药呢？让我们一起来看看吧！

I 期临床试验研究结论：可以解决多种耐药机制，包含 EGFR 的 C797S 突变、MET 扩增、HER2 突变、BRAF 和 PIK3CA 突变所导致的耐药，不需要管什么基因突变导致的耐药，U3-1402 都可能起作用。

I 期临床试验研究结论：通过双靶点抑制，对 EGFR靶向药耐药后继发的多种突变类型，包括 C797S 突变、MET 扩增、既往对奥希替尼耐药，都展现了疗效，并且耐受性良好。

最新动态：2021年5月22日JNJ-372获得 FDA 批准，成为 EGFR 外显子 20 插入突变的非小细胞肺癌首个治疗方法。同时，这款药物针对奥希替尼耐药的患者也显示出巨大潜力。

临床前研究结论：对EGFR（L858R，19del）和 EGFR T790M 具有抑制作用。

最新动态：目前，ES-072 正在中国进行 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者 I 期临床试验。

临床前研究结论：对于因 C797S 突变耐药的患者，TQB3804 效果显著。除了可以解决奥希替尼耐药，还对一/二代靶向药耐药后的 T790M 双重突变有疗效。

最新动态：2019年10月，已正式步入临床 I 期研究阶段。

临床前研究结论：针对奥希替尼耐药后的治疗，在 19del/T790M/C797S 三突变动物模型中，BBT-176 显示出明显的脑转移疗效。

最新动态：Bridge Biotherapeutics 公司已在 2021 年 3 月开展 I/II 期临床实验（NCT04820023），观察 BBT-176 的安全性、耐受性和疗效。

临床前研究结论：一款具有广谱性（即涉及的范围或者种类比较多）和高选择性的第四代 EGFR 抑制剂，可用于精准治疗包括携带 C797S 突变的非小细胞肺癌的候选药物。

最新动态：红云生物在 2022年3月2日宣布 FDA 已同意 H002 的IND（研究中的新药）申请, 并将开始临床 I/IIa 期研究。

临床前研究结论：BPI-361175 体内外生物学活性一致，能有效抑制携带 EGFR C797S 突变肿瘤细胞的增殖，并在多种携带 EGFR 相关突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用。

最新动态：2021年2月25日，CDE官网显示，贝达药业 1 类新药 BPI-361175 用于治疗携带 EGFR C797S 突变及其他 EGFR 相关突变的晚期 NSCLC 等实体瘤的药品临床试验申请获得批准。BPI-361175 的 I 期临床试验正在中国招募患者，美国 I 期试验在 2022 年第一季度启动。

临床前研究结论：BLU-701具有对抗 EGFR 激活突变和 C797S 耐药突变的活性。

最新动态：于 2021年12 月10 日开始临床试验（NCT05153408）。

临床前研究结论：专门针对于奥希替尼耐药后继发的 T790M/C797S 共发突变及其他 T90M 耐药突变的四代 EGFR靶向药。

最新动态：近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公布，由 Blueprint Medicines 公司申报的第四代 EGFR 抑制剂 BLU-945 临床试验申请已经获得默示许可。

临床前研究结论：觅健科普君目前未查询到更多信息。

最新动态：日前，苏州君境生物 1 类新药 WJ13404 片申报临床（受理号：CXHL2200202/3）。

临床前研究结论：JBJ-09-063 对导致第一/二/三代 EGFR靶向药耐药的EGFR突变肿瘤具有良好的抑制效果，尤其是与第三代 EGFR靶向药联用效果更好。

临床前研究结论：EAI045 上市后可用于一代药物耐药且有 T790M 突变的患者，或者用于奥希替尼耐药且有 C797S 突变的患者。另外，EAI045 联合 PD-1 疗法可能是 T790M 和 C797S 突变耐药的新型抑制剂。

临床前研究结论：JBJ-04-125-02 联合奥希替尼在多种小鼠模型中均能更有效地抑制肿瘤的生长，且显著地缩小肿瘤体积。

临床前研究结论：与奥希替尼不同的是，CH7233163 以非共价键结合方式作用于 EGFR del 19、L858R 和 T790M，并不受 C797S 突变的干扰。

临床前研究结论：针对奥希替尼耐药。QLH11811 对 Ba/F3（EGFR 野生型，61nM) 和 A431(EGFR 野生型，440nM) 的 IC50 表现出良好的选择性。QLH11811 对 7 种耐奥希替尼 PDO 模型显示了良好的抑制活性。

以上15种在研EGFR靶向药虽然为我们带来了无限希望，但还未获批，在等待新药获批的过程中，科普君下面为觅友总结一下目前临床现有针对EGFR靶向药耐药的治疗手段。

患者到医院明确为EGFR耐药且出现快速进展，建议再做一次活检，因为极小部分使用EGFR靶向药治疗的患者耐药后会变成小细胞肺癌或其它癌种，临床上叫“组织学类型转变”，癌症类型改变治疗方式也要改变，比如转为小细胞肺癌了，就要换成小细胞肺癌的治疗方式。

重新活检后还是非小细胞肺腺癌，建议重新做基因检测，如果有靶向药吃就继续用靶向治疗（见图4），没有靶向药吃就考虑接受化疗、免疫治疗或者联合治疗（如靶向联合化疗、靶向联合抗血管生成药物等）。

图4^[13-15]