分享：滕皋军院士：肝癌根治性切除术后辅助性TACE治疗的研究进展

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来源:觅健 2022-06-20 18:38:05

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关键词：复发

综述 | 滕皋军院士：肝癌根治性切除术后辅助性TACE治疗的研究进展

斗瘤笔记 2022-06-20 11:40

编者荐语：

本文经中华肝脏病杂志授权转载。

斗瘤笔记

肝癌右半肝切除第四年，复发消融第二年，修行中～ | 记录肝癌治疗那些事儿～

4篇原创内容

原文刊发于《中华肝脏病杂志》，2022, 30(3): 340-344.

作者：金志成张齐朱海东滕皋军

肝癌根治性切除术后辅助性TACE治疗的研究进展[J].

DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20200609-00302.

摘要

经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）是肝细胞癌非手术治疗的最常用方法，并常被辅助性应用于外科切除术后尚未发生肝内转移的患者。对于具有高复发风险的患者，术后辅助性的TACE治疗可为其预后带来收益。现就术后辅助性TACE治疗的研究进展进行综述。

正文

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC，以下简称肝癌）是全世界最常见的恶性肿瘤之一。全世界每年约有90万新发病例及83万死亡病例，而我国肝癌的每年新发病例约37万，死亡病例约32.6万，占全世界的一半［1-2］。根据我国《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》［3］，对于肝脏储备功能良好的中国肝癌分期方案（China liver cancer staging，CNLC）Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌患者，首选外科切除术，在部分Ⅱb期和Ⅲa期肝癌患者中，也可考虑行手术切除。而根据巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期，对于全身状况良好的0/A期肝癌患者首先考虑行外科切除术，然而外科术后肿瘤5年复发转移率可高达70%［4］。经导管的肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）目前被认为是肝癌非手术治疗的最常用的方法，且疗效肯定［5］。于是，有国内外学者提出肝癌外科根治性切除术后，在未明确发现肿瘤复发时行术后辅助性 TACE 治疗（postoperative adjuvant TACE，PA-TACE）。本文就PA-TACE治疗的研究进展进行综述。

一、

PA-TACE治疗的理论基础

外科术后肿瘤的复发与微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）、低分化、卫星病灶及多中心发生有关［4，6］。一般认为，肝癌早期的复发（2年之内）是由于同一病灶在肝内形成转移所致。这种微转移灶或者是在术前就已发生，或者是手术操作所致的医源性播散，残存的转移灶逐渐生长导致早期的复发，且其与已切除的原发灶具有同源性，即单中心起源。而肝癌远期的复发（2年之后）主要与肿瘤的多中心发生相关，在基础的慢性肝病所带来的致癌因素持续作用下，形成“异时性”的新发癌肿［7］。

目前学者普遍认同，PA-TACE能够预防肝癌术后早期的复发，而不能够预防远期的“异时性”的新发癌肿。PA-TACE过程中，通过血管造影可以早期发现术后肝内残留病灶及多中心发生引起的复发病灶［8-9］，接着选入或超选入肿瘤滋养血管，局部给予化疗药物及栓塞剂，进而阻断血供、杀灭抑制残留或新生的肿瘤细胞［10-11］，预防肿瘤复发。Chen 等［9，11］回顾性分析近 2 000 例 HCC 患者发现，PA-TACE治疗并不能延缓或预防远期复发［风险比（hazard rate， HR ）=1.75，95% 可信区间（confidence interval， CI ）：1.19～2.57， P =0.04］，其主要作用在于及时发现并治疗术后残癌及早期复发灶。此外，碘油可稳定沉积于散在微小病灶中［10］，间接的提高了术后计算机断层扫描（computed tomography，CT）对微小病变的检出率。一项纳入350例肝癌患者的研究提示 TACE能够增加 CT对发现直径≤1 cm复发肿瘤的敏感性［12］。

二、

PA-TACE的疗效

最早，国内学者Li等［13］纳入140例患者的一个前瞻性随机试验，结果发现在复发率（21.3% 对比 48.9%）和 1、2、3、4 年生存率上（97.95、85.5%、69.5%、56.9% 对比 72.3%、52.7%、35.1%、35.1%），手术联合TACE组均较单纯手术组有明显的获益（ P <0.001）。Sun等［14］纳入322例HCC伴有MVI的患者行R0手术切除，术后行TACE组2年无复发生存率（recurrent-free survival，RFS）为55.5%，而单纯手术组2年RFS为36.2%。在2年之后，这一差异逐渐缩小直至无统计学意义，这反映了PA-TACE并不能预防远期复发，而至研究的终点（ >2 年）两组的总体生存期（overall survive，OS）比较，差异仍有统计学意义。

Jiang等［15］对PA-TACE和对照组各61例进行倾向性匹配分析，结果发现两组1、2、3年复发率相似（13.4%、30.6%、40.1% 对比 24.8%、32.1%、34.0%）。该研究一方面存在小样本回顾性研究中的人群偏倚，另一方面约68%～73%的入组患者多为单发肿瘤，且没有前期研究已报道过的血管侵犯等高危风险因素，考虑可能为结局阴性的主要原因。一项前瞻性研究［16］报道，23例手术+TACE患者（术后21～84 d，平均38.4 d行TACE治疗）对比27例单纯手术患者，随访后发现两组患者仅在无病生存期上，差异有统计学意义（ P =0.023 7），在生存期及肿瘤复发上差异无统计学意义。然而，该研究中纳入的患者均伴有血管侵犯和/或肝内转移灶，单纯TACE治疗未必能带来足够的生存获益。

最近，复旦大学肝癌研究所开展的一项单中心临床三期随机对照试验［17］纳入具有中度风险（单发肿瘤大于5 cm，不伴有MVI）或高风险（单发肿瘤伴有MVI，或2～3个肿瘤病灶）的乙型肝炎相关肝癌患者各140例，PA-TACE组中发生复发者 70 例，对照组为 85 例，PA-TACE 组较对照组 3 年RFS 明显提高（56.0% 对比 42.1%， HR= 0.68，95% CI ：0.49～0.93， P =0.01），中位 RFS 延长 25.7个月，在手术后的 24 个月内，PA-TACE 组的早期 HCC 累积复发率为35.2%，而对照组为51%。而在3年生存率上，PA-TACE组为 85.2% 对比 77.4%（ HR= 0.59，95% CI ：0.36～0.97， P =0.04），两组间差异有统计学意义，中位生存期尚未达到。该研究对PA-TACE在具有中高度复发风险的肝癌患者中更为有益，并降低早期复发这一结论提供了较强的证据。

故尽管既往研究的结果显示PA-TACE的疗效存在一定争议，然而近年来在合理选择入组人群和优化研究设计后，尤其是对于具有高复发风险的患者，PA-TACE的疗效已逐渐明确［17-19］。

三、

PA-TACE的治疗指征

国际肝癌协作组［20］回顾性分析了包括美国、日本、法国在内多中心行根治性术后的肝癌病例，确立了数个与预后相关的独立因素，主要包括：大血管侵犯（门静脉或肝静脉的主要分支）、MVI、多发瘤灶以及肿瘤直径大于5 cm。多项研究［15，21］发现PA-TACE的预后因素与国际肝癌协作组的研究结果基本相近。Ren等［21］通过对549例患者行回顾性分析，并将肿瘤直径大于5 cm，多发瘤灶以及伴有血管侵犯定义为高风险，结果显示PA-TACE治疗能够提高这部分具有复发高风险的患者的1、3、5年生存率，但对低风险患者意义不显著。

MVI主要指于显微镜下内皮细胞衬覆的脉管腔内见到癌细胞巢团［22］，其是肝癌切除术后复发的重要独立危险因素［23］。越来越多的研究表明术后MVI阳性患者行TACE能够预防复发，提高总体生存率［24-26］，且较二次手术或射频消融更有效［24］。Wei等［27］纳入250例单发肿瘤大于5 cm并伴有 MVI的 HCC 患者的一项 3 期临床试验发现，PA-TACE可以作为根治性切除后的合适选择，中位无病生存期更长（17.45个月对比9.27个月， HR =0.70，95% CI ：0.52～0.95，P =0.020），中位生存期提高（44.29 个月对比 22.37 个月，HR =0.68，95% CI ：0.48～0.97， P =0.029），治疗相关的不良反应轻微且可以管理。

多项研究发现术前血清甲胎蛋白（AFP）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）高水平是肝癌术后早期复发的独立风险因素［28-30］。但各研究对于 AFP 和 NLR 水平的临界值的定义仍具有争议，且术前 AFP 的高水平一定程度上也是反映了肿瘤的相关特征。Wang等［31］发现去泛素化酶Cezanne可能通过诱导上皮-间质转化而抑制肝癌细胞的侵袭，患者术前低表达Cezanne在接受 PA-TACE 治疗预后有明显改善。Li 等［32］发现Cripto-1基因高表达患者接受辅助TACE治疗具有更高的OS和复发时间，而在Cripto-1基因低表达患者中TACE治疗可能促进肿瘤复发且不能带来收益。

由此，PA-TACE的治疗指征主要为具有高复发风险的患者，主要包括出现大血管侵犯、MVI、肿瘤多发及肿瘤直径大于5 cm，而对低风险患者意义不显著。

四、

PA-TACE的时机、不良反应、次数

一般来说，外科术后3～4周患者肝功能已经基本恢复，具备行TACE的条件［根据《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》［3］，TACE适应证中要求患者PS评分为0～2分，肝功能Child-Pugh A级或B级，并且不伴有无法纠正的凝血功能障碍、肾功能障碍等禁忌证］，且由于肿癌复发高峰期多集中在术后3～6个月，随访时间不建议超过2个月［8，33］。Lu等［8］前瞻性利用血管造影随访178例HCC切除术后的患者，术后以CT/磁共振成像等方式重新评估。此研究发现复发多见于术后6个月内，尤其是术后第3～4个月复发风险高，血管造影的诊断准确率可达81.8%，可作为一项诊断早期肝内转移的方法。

PA-TACE 术后大多数不良反应较轻，症状具有自限性。常见症状包括术后恶心呕吐、发热、轻微腹痛等栓塞后综合征，亦有研究报道一过性的肝功能异常，如丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素水平升高［17-18，27］。

关于PA-TACE治疗的次数仍存在着争议，部分学者认为只要患者肝功能能够承受，重复PA-TACE治疗贯穿整个手术后高复发阶段（6个月～2年）。其他一部分学者认为多次PA-TACE会进一步加重肝功能的恶化，弊大于利，应提倡TACE“按需治疗”的理念，故而术后行1～2次TACE治疗可能优于更多次的治疗［33］。目前，多项研究［14-15，17］报道外科术后仅行1次PA-TACE并依然获得了良好的临床结果，所以是否适当的增加PA-TACE手术治疗次数更能为患者带来益处仍需进一步的研究。

五、

PA-TACE联合其他治疗

抗病毒治疗应当贯穿整个肝癌治疗的全过程［34］，数项随机对照试验研究发现核苷（酸）类似物在肝切术后抗病毒治疗能够显著降低乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）再激活，减少肝功能损害［35-36］。进一步改善肝硬化症状，预防术后残肝内“异时性”肿癌的复发［37］。有学者研究报道发现，PA-TACE联合拉米夫定治疗组较单独TACE治疗能显著提高乙型肝炎肝癌患者5年生存率（67.5%对比55%）［38］。荟萃分析的结果显示，干扰素可以显著降低丙型肝炎相关肝癌患者术后的肿瘤复发率，提高生存率，但对乙型肝炎肝癌术后的效果不明确［39］。

索拉非尼、仑伐替尼等分子靶向药物对进展期肝癌患者有益。2015年Bruix等完成的评估索拉非尼预防肝癌复发的STORM研究［40］结果显示，在索拉非尼组对比安慰剂组的最终中位RFS差异无统计学意义（33.4个月对比33.8个月，HR =0.940，95% CI ：0.780～1.134， P =0.26），表明单纯索拉非尼对外科或消融术后患者不会带来明显收益。2019年，Pinyol等利用STORM研究中两组患者的肿瘤组织开展了BIOSTORM研究［41］，通过分析基因表达谱、靶向外显子组测序、免疫组织化学、荧光原位杂交以及免疫组学的方法，发现146个基因标签能够确定30%患者在RFS方面受益于辅助性索拉菲尼（ P =0.04）。肝细胞蛋白激酶 R 样内质网激酶（protein kinase R-like ER kinase，pERK）和 MVI 是独立风险因素。TACTICS试验［42］的结果显示 TACE与早期且更长期的索拉菲尼使用联合可以延长患者PFS，最终带来OS的延长。而术后辅助性分子靶向药物联合TACE治疗是否可以提高疗效仍需进一步研究。

肝脏是一个天然的免疫耐受器官，并在慢性肝病和炎症背景下，肝脏的免疫耐受性进一步增强［43］。肿瘤早期负荷低和T淋巴细胞耗竭较可能逆转，此时应用免疫治疗有望增加疗效［44］。两项临床试验发现辅助性应用过继细胞免疫治疗可以提高患者RFS，但对OS不明确［45-46］，同时受限于研究本身设计和缺乏后续证实性研究，该治疗方案尚没有被指南所采纳。2019年，Ⅲ期临床试验IMbrave1 50研究显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼治疗晚期肝癌的疗效优越，并被指南推荐为晚期肝癌的一线标准治疗［4，47］。这预示着以程序性细胞死亡蛋白-1 （programmed cell death protein 1，PD-1）抗体药物，及其配体-1 （PD-L1）、细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 -4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）等免疫检查点抑制剂为基础的单药或联合治疗肝癌的新纪元［7］。目前对于肝癌根治性切除或消融术后辅助性治疗，多项免疫检查点抑制剂相关临床试验正在开展，包括单药治疗 CheckMate 9DX （Nivolumab）、KEYNOTE-937 （Pembrolizumab）、EMERALD-2 （Durvalumab），联合治疗 IMbrave050 （Atezolizumab+bevacizumab）、EMERALD-2 （Durvalumab+tremelimumab）等［48］。TACE治疗可以通过免疫调节诱导免疫原性细胞死亡和肿瘤特异性免疫反应，破坏局部肿瘤并释放大量肿瘤抗原，为TACE联合免疫治疗提供［49-50］。未来对于外科术后高风险患者辅助应用TACE联合免疫药物治疗将成为探索的一个方向。

槐耳颗粒被认为可以通过抗细胞增殖、抑制肿瘤血管生成、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤干细胞自我更新以及免疫调节等多种途径发挥抗癌作用［51］。Chen等［52］开展的一项包括39家中心、1 044例患者的四期临床试验证实了槐耳颗粒较对照组能够显著提高肝癌术后患者的RFS和总体生存率（62.39% 对比 49.05%， P <0.01；95.19% 对比 91.46%， P =0.02），两组间死亡风险比为0.55 （95% CI ：0.33～0.92）。同时，槐耳颗粒能过够降低肝内复发和肝外转移的发生，这为联合PA-TACE治疗提供了可能。

除上述治疗外，还有维生素类似物、碘离子近距离放射治疗全身化疗、立体定位放疗等方式应用于肝癌术后辅助，但其效果仍需要进一步临床研究验证。

六、

结语

综合来说，肝癌根治性切除术后的高复发率和转移率降低了患者生存期和生活质量，而对于具有术后高复发风险（大血管侵犯、MVI、肿瘤多发及肿瘤直径大于 5 cm）的患者，应在术后 1～2 个月内考虑行进一步 PA-TACE 治疗。PA-TACE能够及时发现并治疗术后残癌，预防早期复发进而延长患者生存期。对于合适的病例，亦可考虑多种治疗方式联合，为更多患者带来收益，但仍需更多研究加以验证。

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